Effets indésirables

Les informations sur les effets indésirables (EI) reposent sur les données regroupées de patients atteints de STB (n = 612, comprenant 409 patients ayant moins de 18 ans), qui ont reçu l'évérolimus dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, avec périodes de traitement en aveugle et sans aveugle, ainsi qu'une étude de phase II non randomisée, en ouvert, à un bras, qui représentent la base des indications mentionnées (voir Tableau 0-2 ainsi que «Indications»).
Tableau 0-2: Données de sécurité regroupées des études STB avec Votubia

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, fièvre, rhinopharyngite, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, éruption cutanée, céphalées, aménorrhée, acné, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, règles irrégulières, pharyngite, perte d'appétit, fatigue, hypercholestérolémie et hypertension.
Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et < 1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, hypophosphatémie, diarrhée et cellulite.
L'incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l'évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d'extension), avec une exposition médiane de 36,8 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 30 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).
Les EI sont répertoriés selon les classes d'organes d'après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
Infections et infestations
Très fréquents: rhinopharyngite (31%), infection des voies aériennes supérieures (28%), pneumonie (15%), infection des voies urinaires (13%), sinusite (13%), pharyngite (12%).
Fréquents: otite moyenne, cellulite, pharyngite streptococcique, gastro-entérite virale, gingivite.
Occasionnels: zona, sepsis, bronchite virale.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, lymphopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (12%), hypercholestérolémie (11%).
Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, agressivité, irritabilité.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (18%).
Occasionnels: désordre du goût.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (11%).
Fréquents: lymphœdème.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (23%).
Fréquents: épistaxis, pneumopathie inflammatoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcération buccale, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération labiale; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales, flatulence, douleur de la bouche, dysphagie, gastrite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie, créatinine sanguine augmentée.
Occasionnels: insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
D'après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d'un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
Très fréquents: aménorrhéea (17%), règles irrégulièresa (13%).
Fréquents: ménorragie, kyste ovarien, saignement vaginal.
Occasionnels: menstruation retardéea.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (incluant très fréquents: rash; fréquents: rash érythémateux; érythème; occasionnels: rash généralisé, rash maculopapuleux, rash maculeux) (18%), acné (15%)
Fréquents: sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme.
Occasionnels: angio-œdème.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre (32%), fatigue (12%).
Investigations
Fréquents: LDH (lactate déshydrogénase) augmentée, alanine aminotransférase (ALAT) augmentée, aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, LH (hormone lutéinisante) augmentée.
Occasionnels: FSH (hormone folliculo-stimulante) augmentée.
a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
Effets indésirables d'un intérêt particulier
Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'une hépatite B, parfois d'issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d'une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).
Des rapports d'études cliniques ont fait état d'une embolie pulmonaire.
Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (y compris d'aménorrhée secondaire).
Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d'angio-œdèmes avec ou sans utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
Patients pédiatriques (moins de 18 ans)
Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d'ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d'âge évalués, à l'exception des infections (par exemple, jusqu'au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 49 des 137 patients (36%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 53 des 272 patients (19%) dans le groupe d'âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 27 des 203 patients (13%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l'évérolimus, deux cas d'issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.