Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et le suivi thérapeutique pharmacologique.
Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas.
Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Votubia est disponible sous deux formes galéniques: en comprimés et en comprimés dispersibles.
Les comprimés de Votubia peuvent être utilisés pour le traitement de la STB avec ASCG et de la STB avec angiomyolipome.
Les comprimés de Votubia n'ont pas été étudiés pour une utilisation chez les patients atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires et ne sont pas recommandés dans cette indication.
Les comprimés de Votubia doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent être ni mâchés ni écrasés.
Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés entiers doivent dissoudre entièrement le(s) comprimé(s) de Votubia dans un verre d'eau (environ 30 ml) en le(s) mélangeant délicatement (environ 7 minutes) et boire immédiatement le contenu du verre.
Le verre doit être rincé avec le même volume d'eau et celui-ci doit être également entièrement bu pour s'assurer que la dose complète a été prise.
Les comprimés dispersibles de Votubia sont recommandés exclusivement pour le traitement de patients atteints de STB présentant des ASCG et de patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires et chez lesquels un suivi thérapeutique pharmacologique est réalisé.
Les comprimés dispersibles de Votubia se désagrègent rapidement dans l'eau et forment une suspension qui peut être préparée dans une seringue pour administration orale ou dans un petit verre. La suspension ne doit être préparée qu'avec de l'eau. La suspension doit être administrée immédiatement après la préparation. Si la suspension ne peut pas être utilisée dans les 60 minutes suivant la préparation, elle doit être jetée.
Posologie en cas de STB avec angiomyolipomes rénaux chez l'adulte
La dose recommandée de Votubia est de 10 mg une fois par jour.
Posologie en cas de STB avec ASCG ou de STB avec crises épileptiques réfractaires chez l'adulte et l'enfant
Afin d'obtenir un effet thérapeutique optimal, il est nécessaire d'effectuer une titration soigneuse, sous surveillance de la concentration sanguine d'évérolimus à l'aide de tests validés. Dans la mesure du possible, utiliser la même méthode de mesure et le même laboratoire d'analyse pendant toute la durée du traitement pour le suivi thérapeutique pharmacologique.
Un traitement concomitant par un antiépileptique peut influencer le métabolisme de l'évérolimus (voir «Interactions»).
La dose doit être adaptée individuellement à la surface corporelle (Body Surface Area, BSA, en m²).
Dose initiale et taux résiduel souhaité en cas de STB avec ASCG:
La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia est de 4,5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.
La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml.
Si la concentration est inférieure à 3 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2 mg (comprimés dispersibles) ou de 2,5 mg (comprimés) toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance du patient. Si les concentrations sont situées entre 10 et 15 ng/ml et que le patient a fait preuve d'une tolérance et d'une réponse tumorale adéquates, aucune réduction de la dose n'est nécessaire. La dose de Votubia doit être réduite lorsque des taux résiduels > 15 ng/ml sont observés.
Dose initiale et taux résiduel souhaité en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires:
La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia en comprimés dispersibles est indiquée dans le tableau 1. La dose initiale doit être arrondie au dosage disponible le plus proche des comprimés dispersibles de Votubia. Différents dosages peuvent être combinés afin d'atteindre la dose souhaitée. La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml.
Tableau 1: Dose initiale de Votubia en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires

Surveillance de la dose, titration et surveillance de la dose à long terme en cas de STB avec ASCG ou de STB avec crises épileptiques réfractaires
Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des principes actifs inhibant le CYP3A4 ou la PgP, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh) ainsi qu'environ 2 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des substances induisant le CYP3A4 ou la PgP, le taux résiduel de l'évérolimus dans le sang doit être mesuré.
Titration: la posologie individualisée doit être titrée par augmentation de la dose par paliers de 1 à 4 mg afin d'atteindre le taux résiduel souhaité pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les médicaments concomitants et le taux résiduel actuel doivent être pris en considération lors de la planification de la titration de la dose. Une simple règle de trois est utilisée pour la titration individuelle de la dose:
Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle X (concentration souhaitée/concentration actuelle)
Le taux résiduel doit systématiquement être évalué 1 à 2 semaines après la modification de la dose.
Surveillance de la dose à long terme: chez les patients atteints de STB avec ASCG: environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué et la dose doit être adaptée le cas échéant. Il convient de tenir compte pour cela des modifications du volume de l'ASCG, des taux résiduels correspondants ainsi que de la tolérance.
Chez les patients atteints de STB avec ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques: une fois qu'une dose stable souhaitée est atteinte, les taux résiduels chez les patients dont la surface corporelle change doivent être contrôlés tous les 3 à 6 mois pendant la durée du traitement, tandis que chez les patients ayant une surface corporelle constante, ces contrôles devront se faire tous les 6 à 12 mois pendant la durée du traitement.
Ajustements posologiques en cas de STB avec angiomyolipomes rénaux, en cas de STB avec ASCG et en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires
Effets indésirables: des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère du traitement avec ou sans réduction de la dose, ou un arrêt du traitement par Votubia. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédente.
Si la dose ne peut plus être réduite avec le dosage le plus faible, il faut envisager une administration tous les deux jours (voir «Mises en garde et précautions»).
La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
·En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Votubia doit être repris à une dose plus faible.
·En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Votubia peut ensuite être repris à une dose plus faible.
·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
Inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP
La dose de Votubia doit être réduite, généralement de 50%, en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP.
STB avec angiomyolipomes rénaux: si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base de quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants les plus couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires: le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué 1 à 2 semaines après l'administration concomitante d'un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4 ou de la PgP. Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, il convient de revenir à la posologie de Votubia qui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP, et le taux résiduel doit être évalué à nouveau environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent toutefois être nécessaires chez ces patients.
STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, il convient d'envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est à envisager avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires:
·Chez les patients atteints d'ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·Chez les patients atteints d'ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d'inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d'évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par des hausses de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l'instauration du traitement avec l'inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par des hausses de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
·L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants de CYP3A4. Lors de l'arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Passage d'une forme galénique à l'autre
Les deux formes galéniques ne sont pas interchangeables. Seule l'une des deux formes galéniques peut être administrée, sans exception et en fonction de l'indication à traiter. En cas de passage d'une forme galénique à l'autre, la dose doit être ajustée au dosage en milligrammes le plus proche possible de la nouvelle forme. Le taux résiduel d'évérolimus doit être contrôlé environ une à deux semaines plus tard.
Instructions posologiques particulières
Patients pédiatriques
Votubia n'est pas recommandé pour le traitement de patients pédiatriques atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville avec des angiomyolipomes rénaux.
Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques < 1 an atteints de STB avec ASCG.
Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques < 2 ans atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des ASCG correspondent à celles des patients adultes, à l'exception des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des crises épileptiques réfractaires correspondent à celles de la population correspondante de patients adultes, à l'exception de la dose initiale pour les patients < 6 ans ou les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Un traitement par Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans présentant une altération de la fonction hépatique et STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants hépatiques
Les ajustements posologiques pour les patients insuffisants hépatiques dépendent de l'indication (car les recommandations posologiques sont différentes) et de la fonction hépatique (Child-Pugh).
Patients atteints d'une STB avec des angiomyolipomes rénaux
·Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 5 mg par jour et peut être réduite à 2,5 mg si elle n'est pas bien tolérée.
·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. Lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée.
·La dose devra être ajustée en cas de modification du statut hépatique (Child-Pugh) du patient au cours du traitement.
Patients atteints d'une STB et présentant des ASCG ou d'une STB avec crises épileptiques réfractaires
Dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques ≥18 ans
·Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – 75% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – 50% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. En cas d'évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à partir de la BSA et arrondie au dosage disponible le plus proche.
Les taux résiduels d'évérolimus dans le sang complet doivent être contrôlés environ une à deux semaines après le début du traitement ou après chaque modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh). Chez les patients atteints d'ASCG, la titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 3 et 15 ng/ml (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec crises épileptiques, la titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 5 et 15 ng/ml (voir «Surveillance de la dose»). Si le statut hépatique (Child-Pugh) d'un patient a changé au cours du traitement, un ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).