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Composition

Principe actif: Letrozolum.
Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2,5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux estrogènes et progestérone ou statut inconnu), chez la femme ménopausée.
Traitement du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux estrogènes et progestérone ou statut inconnu), chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).
Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux estrogènes ou à la progestérone ou que leur statut ne soit pas connu.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol Cancernova 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
La thérapie adjuvante par Letrozol Cancernova doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu’à l’apparition d’une récidive.
La thérapie adjuvante étendue par Letrozol Cancernova suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu’à l’apparition d’une récidive.
Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Letrozol Cancernova doit être poursuivi jusqu’à l’apparition d’une progression tumorale.

Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min, cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Pédiatrie
Letrozol Cancernova ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Statut endocrinien préménopausal.
Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Mises en garde et précautions

Chez les patientes dont l’état postménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d’oestradiol afin d’établir clairement le statut ménopausique.
Letrozol Cancernova ne doit pas être administré simultanément à des médicaments contenant des estrogènes car ceux-ci annuleraient l’action pharmacologique de Letrozol Cancernova.
Letrozol Cancernova diminue les concentrations d’estrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d’un traitement de longue durée. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d’ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Cancernova, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l’ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.

Insuffisance rénale
Letrozol Cancernova n’a pas fait l’objet d’études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Cancernova chez de telles patientes.

Insuffisance hépatique
Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l’exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines. C’est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement (cf. «Pharmacocinétique »). Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.

Interactions

Le létrozole est un substrat du CYP3A4. Bien qu’une interaction du létrozole avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 soit improbable, il se peut que ceux-ci influencent la biotransformation du létrozole par le CYP3A4.
In vitro , le létrozole inhibe le CYP2A6 et dans une moindre mesure, le CYP2C19. C’est pourquoi l’administration concomitante de médicaments dont la disponibilité dépend essentiellement de ces enzymes et dont la marge thérapeutique est faible, est sujette à caution. Le CYP2A6 ne joue pas de rôle déterminant dans le métabolisme des médicaments. Des études in vitro ont montré que le létrozole, à des concentrations plasmatiques env. 100× plus élevées que celles en steady-state n’entravait pas le métabolisme du diazépam (un substrat du CYP2C19). C’est pourquoi il est peu vraisemblable que des interactions avec le CYP2C19 avec signification clinique aient lieu.
Selon des études cliniques portant sur les interactions avec la cimétidine et la warfarine, une administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n’entraîne pas d’interaction cliniquement significative.
L’administration concomitante de létrozole et de tamoxifène (20 mg/j) a conduit à une diminution du taux plasmatique de létrozole d’env. 38%. Létrozole n’a pas d’effet sur la concentration plasmatique du tamoxifène.
Aucune expérience clinique concernant l’utilisation de Letrozol Cancernova en association avec d’autres cytostatiques n’est disponible.

Grossesse/Allaitement

Letrozol Cancernova est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (cf. «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d’une contraception appropriée. Letrozol Cancernova est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée adéquate n’existe sur l’utilisation de Letrozol Cancernova chez la femme enceinte.
Des études expérimentales chez l’animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observé sous létrozole et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
Les effets indésirables mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, arthralgie, nausées et fatigue. De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, chute de cheveux et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d’estrogènes.
Dans la thérapie adjuvante, les événements indésirables suivants ont été observés dans le groupe létrozole et dans le groupe tamoxifène, indépendamment de l’existence ou non d’un lien avec le traitement: événements thromboemboliques (2,1% et 3,6%), angine de poitrine (1,1% et 1,0%), infarctus du myocarde (1,0% et 0,5%), défaillance cardiaque (0,9 et 0,5%), accident vasculaire cérébral/AIT (2,1% et 1,9%), fractures osseuses (10,1% et 7,1%).
Dans la thérapie adjuvante élargie, les événements suivants ont été observés sous létrozole et placebo respectivement: aggravation ou apparition d’une angine de poitrine (1,4%, resp. 1,0%), angine de poitrine nécessitant une opération (0,8% vs 0,6%), infarctus du myocarde (1,0%, resp. 0,7%), événement thromboembolique (0,9% et 0,3%), accident vasculaire cérébral/AIT (1,5%, resp. 0,8%), fractures osseuses (10,4% vs 5,8%).
Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d’études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.

Fréquences
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1’000, <1/100), «rare» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rare» (<1/10’000).

Infections
Occasionnel: infections des voies urinaires.

Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: leucopénie.

Troubles endocriniens
Très fréquent: bouffées de chaleur (10,9%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: perte d’appétit, augmentation de l’appétit, hypercholestérolémie, prise de poids.
Occasionnel: perte pondérale.

Troubles psychiatriques
Fréquent: dépression.
Occasionnel: anxiété, nervosité, irritabilité.

Système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges.
Occasionnel: somnolence, insomnies, troubles de la mémoire, dysesthésies, paresthésies, hypoesthésies, troubles du goût.

Yeux
Occasionnel: cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Coeur, vaisseaux
Fréquent: hypertension, thromboembolie.
Occasionnel: palpitations, tachycardie, thrombophlébite superficielle et profonde, hypotension, accident cérébrovasculaire, cardiopathies ischémiques, angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque.

Organes respiratoires
Occasionnel: dyspnée, toux.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausée, vomissements, troubles digestifs, constipation, diarrhée.
Occasionnel: douleurs abdominales, stomatite, sécheresse buccale, sécheresse des muqueuses.

Troubles hépatiques et biliaires
Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques.
Très rare: hépatite.

Peau
Fréquent: chute de cheveux, sueurs, éruptions érythémateuses, maculopapuleuses, psoriasiformes et vésiculeuses.
Occasionnel: prurit, peau sèche, urticaire.
Très rare: angio-oedème, réaction anaphylactique, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.

Troubles musculosquelettiques
Très fréquent: arthralgies (13,1%).
Fréquent: myalgie, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses.
Occasionnel: arthrite.

Rein et voies urinaires
Occasionnel: pollakiurie.

Organes de reproduction et seins
Occasionnel: saignements vaginaux, sécrétions vaginales, sécheresse vaginale, seins douloureux.

Troubles généraux
Fréquent: fatigue, asthénie, sensation de malaise, oedè­me périphérique, oedème généralisé.
Occasionnel: fièvre, soif.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec létrozole ont été rapportés. Aucun traitement spécifique d’un surdosage n’est connu. Le traitement devrait être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02BG04
L’élimination de la stimulation estrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est estrogénodépendante. Après la ménopause, la synthèse des estrogènes provient essentiellement de l’activité de l’aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement d’androstendione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la synthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l’aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien et sélectif. C’est un inhibiteur compétitif de l’aromatase, qui se lie à l’hème de la sous-unité cytochrome P450 de l’enzyme, entraînant une réduction de la biosynthèse des estrogènes dans tous les tissus.
Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont diminué les taux sériques d’estrone de 75–78% et les taux d’estradiol de 78% par rapport aux valeurs de référence. Une réduction maximale est atteinte en 48–78 h.
Chez les patientes ménopausées porteuses d’un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont diminué, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estrone de 75–95% par rapport aux valeurs de référence. Après administration de doses supérieures ou égales à 0,5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d’estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression estrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse estrogénique s’est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n’a été observée. On n’a constaté aucune modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d’ACTH, ni de l’activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0,1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l’ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0,1/0,25/0,5/1/2,5 et 5 mg, n’ont indiqué aucun affaiblissement de la production d’aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n’est donc pas nécessaire.
Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstenedione et testostérone) n’ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes ménopausées recevant des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg de létrozole non plus, ce qui indique que l’inhibition de la biosynthèse des estrogènes n’entraîne pas d’accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n’influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l’épreuve de transfert de la T3).

Efficacité clinique
Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8’000 femmes postménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs positifs, une randomisation dans l’un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D). L’étude était conçue pour répondre à deux questions principales: 1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans; 2. Le changement d’agent endocrinien après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant le même agent inchangé pendant 5 ans.
L’analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu’à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole durant 5 ans était supérieur au tamoxifène au niveau de l’ensemble des critères d’évaluation, à l’exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l’étude, la survie sans maladie (DFS), létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (HR: 0,81; IC 95%: 0,70, 0,93; p= 0,003). Les valeurs pour la survie sans maladie à 5 ans ont été de 84% pour létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n’y a pas eu de différence significative entre létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR: 0,86; IC 95%: 0,70, 1,06).
Après un suivi médian de 73 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR: 0,88; IC 95%: 0,78, 0,99; p= 0,03), tandis que la différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR: 0,87; IC 95%: 0,75, 1,02).
Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n’est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite du même agent pendant 5 ans.
Après une période de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d’infarctus du myocarde sous létrozole (1,0%) versus tamoxifène (0,5%) (risque relatif, RR: 2,0; IC 95%: 1,00, 3,99), avec en revanche un risque significativement moindre d’événements thromboemboliques sous létrozole (2,1%) versus tamoxifène (3,6%) (RR: 0,57; IC 95%: 0,41, 0,80). Il n’y a pas eu de différence significative entre les traitements pour les autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole (10,1%) versus tamoxifène (7,1%) (RR: 1,42; IC 95%: 1,18, 1,71), ainsi qu’un risque supérieur d’ostéoporose (létrozole 5,1%; tamoxifène 2,7%; RR: 1,88; IC 95%: 1,40, 2,52).
Un risque significativement abaissé d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre a été rapporté sous létrozole (0,2%) versus tamoxifène (2,3%) (RR: 0,11; IC 95%: 0,05, 0,24). Les tumeurs malignes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été moins fréquentes sous létrozole que sous tamoxifène, plus particulièrement pendant la phase de traitement de l’étude.
Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 262 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu’à deux ans, a trouvé une différence significative du changement de la BMD versus ligne de base en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de –4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.

Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs placebo, menée chez 5’168 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (N= 2’582) soit dans le groupe placebo (N= 2’586).
Dans l’analyse primaire effectuée après une durée de traitement médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour létrozole 92 [3,6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR: 0,58; IC 95%: 0,45, 0,76, p= 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs et d’une chimiothérapie adjuvante préalable.
113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n’était pas significative (HR: 0,82; IC 95%: 0,56, 1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR: 0,61; IC 95%: 0,38, 0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n’a été observée (HR: 1,36; IC 95%: 0,68, 2,71).
Après une période de suivi d’une durée médiane égale à 28 mois, l’analyse QoL (SF-36) n’a montré aucune différence cliniquement significative au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
Après le décryptage de l’étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1’551 patientes ont passé à létrozole 31 mois en moyenne après l’inclusion dans l’étude.
Lors de l’analyse finale des données de l’étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de rechutes du cancer du sein était statistiquement significative (HR: 0,75; IC 95%: 0,63, 0,89; p= 0,001). Il n’y avait pas de différence significative entre les traitements pour la survie globale, sans tenir compte du changement de traitement.
Dans l’analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), létrozole était associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2,0%).
Dans l’analyse remise à jour de la sous-étude sur la Quality of Life, il n’est apparu aucune différence significative entre les groupes de traitement pour aucun des Domain Summary Scores du SF-36 ou de l’échelle MENQOL.

Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé
Une étude clinique contrôlée chez 907 patientes ménopausées présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. L’analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après avec comme paramètre primaire le temps jusqu’à la progression:
Temps médian jusqu’à la progression: 9,4 vs 6,0 mois (HR: 0,70, p= 0,0001); taux de réponse objective (complete response + partial response): 32% vs 21% (odds ratio 1,71, p= 0,001); temps jusqu’à l’échec thérapeutique: 9,1 vs 5,7 mois (p= 0,0001).
Létrozole s’est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu’à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs positifs ou dont l’état était inconnu.
L’efficacité de létrozole s’est montrée également supérieure à celle du tamoxifène dans le sous-groupe avec traitement préliminaire aux antiestrogènes en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu’à la progression.
Chez les patients ≥70 ans, le temps jusqu’à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène: 12,2 vs 5,8 mois (HR: 0,72, p= 0,0001) et les chances d’une réponse objective étaient significativement plus élevées pour létrozole (odds ratio 1,68, p= 0,0009).
Un avantage significatif en terme de survie (42 vs 30 mois) a été constaté.

Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé
Deux études cliniques contrôlées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement antiestrogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) avec l’acétate de mégestrol d’une part et avec l’aminogluthétimide d’autre part.
Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur de létrozole 2,5 mg par rapport à l’acétate de mégestrol en terme de taux de réponse (24% vs 16%, p= 0,04) et de temps jusqu’à l’échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p= 0,04). Le temps jusqu’à la progression de la maladie (Time to Progression) n’a pas montré de différence statistiquement significative entre létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (p= 0,07). Entre ces deux groupes, le taux de survie global n’était pas significativement différent (p= 0,2).
Dans la deuxième étude, le taux de réponse n’était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l’aminogluthétimide (p= 0,06). Létrozole 2,5 mg s’est montré statistiquement supérieur en terme de temps jusqu’à la progression (Time to Progression, p= 0,008), de temps jusqu’à l’échec thérapeutique (Time to Treatment Failure; p= 0,003) et en terme de taux de survie global (p= 0,002).

Pharmacocinétique

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). L’absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d’absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine (55%), et d’environ 60%.
La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l’administration d’une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 , environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L’exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination
Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2,1 l/h), sous la forme d’un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que les isoenzymes 3A4 et 2A6 du CYP450 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l’administration de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7,8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
La demi-vie apparente d’élimination plasmatique terminale est d’environ 75–110 h. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d’une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5–2× supérieures aux valeurs à l’état d’équilibre extrapolées d’après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire lors d’administration quotidienne de doses de 2,5 mg. Les concentrations à l’état d’équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu’il ne se produit pas d’accumulation continue de létrozole.

Cinétique pour certains groupes de patientes
Patientes âgées: L’âge n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
Insuffisance rénale: Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9–116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d’une dose unique de 2,5 mg n’a été constatée. En outre, aucune influence sur la concentration de létrozole en raison d’un trouble de la fonction rénale (clairance à la créatinine calculée entre 20–50 ml/min) n’a été observée chez des patientes présentant un cancer du sein à un stade avancé.
Insuffisance hépatique: Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne supérieures de 37% aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d’insuffisance hépatique. Une étude de pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique de létrozole chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) et 8 volontaires saines, les valeurs d’AUC ainsi que de t½ se sont élevées de 95%, resp. de 187% dans le premier groupe de patientes. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n’a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n’est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.

Données précliniques

Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d’un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité, une hypertrophie de l’hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l’épithélium des canaux séminifères et une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l’exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
Lors d’expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n’a été observé.
Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l’intermédiaire d’une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu’à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l’incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L’incidence des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l’AUC0–12 h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l’AUC0–24 h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n’a pu être mise en évidence. Une diminution de l’incidence des tumeurs mammaires malignes et bénignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
L’administration orale de létrozole à des rates portantes ont produit une légère augmentation de l’incidence de malformations foetales chez les animaux traités. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse des estrogènes) ou la manifestation d’un effet direct du létrozole n’est pas clair.
Les observations précliniques ce sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l’utilisation chez l’être humain basée sur des études chez l’animal. C’est pourquoi Letrozol Cancernova est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (cf. «Contre-indications»).

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant l’entreposage
Le médicament doit être conservé dans son emballage original à temperature ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62062 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Dermapharm AG, Hünenberg.

Mise à jour de l’information

Mars 2010.