Pharmacocinétique

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). L’absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d’absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine (55%), et d’environ 60%.
La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l’administration d’une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 , environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L’exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination
Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2,1 l/h), sous la forme d’un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que les isoenzymes 3A4 et 2A6 du CYP450 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l’administration de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7,8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
La demi-vie apparente d’élimination plasmatique terminale est d’environ 75–110 h. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d’une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5–2× supérieures aux valeurs à l’état d’équilibre extrapolées d’après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire lors d’administration quotidienne de doses de 2,5 mg. Les concentrations à l’état d’équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu’il ne se produit pas d’accumulation continue de létrozole.

Cinétique pour certains groupes de patientes
Patientes âgées: L’âge n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
Insuffisance rénale: Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9–116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d’une dose unique de 2,5 mg n’a été constatée. En outre, aucune influence sur la concentration de létrozole en raison d’un trouble de la fonction rénale (clairance à la créatinine calculée entre 20–50 ml/min) n’a été observée chez des patientes présentant un cancer du sein à un stade avancé.
Insuffisance hépatique: Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne supérieures de 37% aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d’insuffisance hépatique. Une étude de pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique de létrozole chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) et 8 volontaires saines, les valeurs d’AUC ainsi que de t½ se sont élevées de 95%, resp. de 187% dans le premier groupe de patientes. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n’a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n’est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.