Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX14
Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (S-énantiomère de l’éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide). Sa structure chimique n’est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent de celui des antiépileptiques connus. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les caractéristiques cellulaires de base, ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam influence le taux intraneuronal de Ca2+ en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux de type N et en diminuant la libération de Ca2+ de ses réserves intraneuronales. Il inverse en outre la diminution des flux médiés par GABA et glycine induits par le zinc et les βcarbolines. Par ailleurs, des études in vitro montrent que le lévétiracétam se lie à un site spécifique dans le tissu cérébral de rongeurs. Il s’agit de la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose de neurotransmetteurs.
Le lévétiracétam et ses analogues présentent un degré d’affinité de liaison à la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de la protection anticonvulsive dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes. Cette observation suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique pourrait contribuer au mécanisme d’action antiépileptique de la substance.
Pharmacodynamique
Le lévétiracétam n’agit pas dans les modèles de screening classiques pour anticonvulsivants. Il offre toutefois une bonne protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles ou primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et celles pouvant déclencher des effets secondaires.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant de crises focales avec et sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons épileptiques nés à terme à partir de 1 mois
L’efficacité et la sécurité du lévétiracétam a été étudiée chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve principale d’efficacité a été fournie par trois essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo chez 904 patients adultes. Les participants étaient atteints d’épilepsie réfractaire dont les crises avec ou sans généralisation secondaire survenaient malgré un traitement de fond par une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif du lévétiracétam a été démontré. Le traitement adjuvant par lévétiracétam aux doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu diminuer significativement la fréquence de crises par rapport au placebo chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire partielle. Cette diminution était de 17% et 40% de la valeur initiale en comparaison avec 6-7% sous placebo. La réponse dans le groupe actif se situait entre 22 et 42% (placebo 10-16%).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Chez les patients pédiatriques(de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, conformément à la recommandation posologique en fonction de l’âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises.
Le critère principal d’efficacité a été le taux en pourcentage de patients répondeurs chez lesquels de la fréquence des crises focales quotidiennes a diminué d’au moins 50%, par rapport aux valeurs initiales, cette fréquence ayant été évaluée par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d’évaluation. 43,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont homogènes dans tous les groupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6% des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8% pendant au moins 1 an.
Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 198 patients et avec une durée de traitement de 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu le lévétiracétam à une dose fixe de 60 mg/kg/jour (répartie en 2 prises).
44,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients ayant reçu le placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus de la fréquence hebdomadaire des crises focales par rapport à la valeur initiale. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins 1 an.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant et a été répartie en 2 prises quotidiennes égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
Monothérapie de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans
L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été démontrée dans un essai clinique de non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) selon un plan en double aveugle et groupes parallèles chez 576 patients dès 16 ans dont l’épilepsie avait été diagnostiquée nouvellement ou récemment. Les patients devaient présenter, soit des crises focales non provoquées, soit des crises généralisées cloniques-toniques. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg de lévétiracétam par jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8 % de ceux sous carbamazépine CR n’ont pas présenté de crise pendant six mois; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2%
(IC à 95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% des patients sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).
Passage à une monothérapie
Chez 36 de 69 patients (adultes) (52%) atteints d’épilepsie focale qui avaient bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était encore manifeste pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie sous lévétiracétam.