Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est caractérisé par une linéarité de dose associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. La clairance ne change pas après une administration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique de volontaires sains et de patients épileptiques est comparable.
Du fait de l’absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques peuvent être prédits à partir de la dose orale administrée (mg/kg de poids corporel). Il n’est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de lévétiracétam.
Adultes (≥ 18 ans) et adolescents (12-17 ans)
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après son administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte env. 1,3 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue atteint presque 100%. Dans le cas d’une administration biquotidienne, l’état d’équilibre est atteint en 2 jours. La concentration plasmatique maximale (Cmax) s’élève à 31 µg/ml après une dose unique de 1000 mg et à 43 µg /ml après une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour. L’absorption n’est pas influencée par la prise de nourriture.
Distribution
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (< 10%). Le volume de distribution du lévétiracétam atteint presque 0,5-0,7 l/kg, valeur très proche du volume du liquide intra- et extracellulaire.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été démontrée (le rapport entre les concentrations salivaire et plasmatique se situait entre 1 et 1,6).
Métabolisme
La voie principale de métabolisation est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) vers un métabolite inactif. Les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique n’y participent pas.
L’hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans divers tissus et dans le sang complet, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux autres métabolites mineurs ont été identifiés. L’un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l’autre par l’ouverture de ce cycle (0,9% de la dose). D’autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
Une interconversion des énantiomères n’a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.
Élimination
La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7,2 heures.
La clairance corporelle totale est en moyenne de 0,96 ml/min/kg.
L’élimination se fait principalement par voie urinaire (env. 95%), 0,3% seulement de la dose sont éliminés dans les fèces. L’excrétion rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal au cours des premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle du métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire, puis réabsorbé dans les tubules, alors que le métabolite subit une filtration glomérulaire et en plus une sécrétion active au niveau tubulaire. L’élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients dont la fonction hépatique n’est que légèrement ou modérément atteinte, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Elle est en revanche diminuée de plus de 50% chez la plupart des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère en raison d’une atteinte simultanée de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’adapter la dose journalière d’entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine des patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Chez les patients adultes anuriques atteints d’affections rénales au stade terminal, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Lors d’une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
Patients âgés
Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d’env. 40%, atteignant 10-11 heures, ce qui est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants (4-12 ans)
Après l’administration d’une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est d’environ 30% supérieure à celle des épileptiques adultes.
Après l’administration orale répétée (20 à 60 mg/kg/jour), le lévétiracétam a été rapidement absorbé chez les enfants épileptiques (4 à 12 ans). Les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 0,5–1,0 heure après la prise. La demi-vie d’élimination se situe à environ 5 heures. La clairance corporelle totale est de 1,1 ml/min/kg.
Nourrissons nés à terme et enfants (de 1 mois à moins de 4 ans)
Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans) le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte (0,96 ml/min/kg).
Dans les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélé significativement corrélé à la clairance corporelle apparente (augmentation de la clairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était particulièrement prononcé pour les nourrissons, a diminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d’environ 20% de la clairance corporelle apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.