CompositionPrincipe actif
Asénapine (sous forme de maléate).
Excipients
Gélatine, Mannitol (E421).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'épisode maniaque aiguë modéré et sévère du trouble bipolaire de type I chez l'adulte. En général, la mise en place du traitement devrait se faire dans un environnement psychiatrique hospitalier adéquat (voir «Mises en garde et précautions»).
Une poursuite ambulatoire du traitement de l'épisode maniaque aigu devrait avoir lieu sous surveillance de médecins expérimentés dans le traitement de patients bipolaires, lorsque les patients ont précédemment bien répondu à l'asénapine et s'ils sont stabilisés.
Il n'existe pas de données sur la phase prophylaxie ou respectivement la prévention d'épisodes maniaques ou dépressifs.
Posologie/Mode d’emploiPosologie
La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 5 mg deux fois par jour. Une dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être augmentée à 10 mg deux fois par jour en fonction de l'efficacité clinique et de la tolérance individuelles. En polythérapie, une posologie initiale de 5 mg deux fois par jour est recommandée. Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut être augmentée à 10 mg deux fois par jour.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Sycrest chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Patients âgés
Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Uniquement un nombre limité de données d'efficacité est disponible chez des patients âgés de 65 ans et plus. Les données existantes sur la pharmacocinétique sont détaillées dans le chapitre «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Il n'y a pas de donnée sur le traitement à l'asénapine chez les patients insuffisants rénaux sévères avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. La possibilité d'une élévation des taux plasmatiques d'asénapine ne peut être exclue chez certains patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), c'est pourquoi la prudence est de mise. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), une augmentation de l'exposition à l'asénapine d'un facteur sept a été observée. Par conséquent, l'utilisation de Sycrest est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.
Mode d'administration
Le comprimé ne doit pas être retiré de la plaquette thermoformée qu'immédiatement avant la prise. Le comprimé ne doit être touché qu'avec des mains sèches. Le comprimé ne doit pas être poussé à travers la plaquette thermoformée. La plaquette thermoformée ne doit être ni découpée, ni déchirée. La languette de couleur doit être décollée et le comprimé doit être extrait doucement. Le comprimé ne doit pas être écrasé.
Pour garantir une absorption optimale, le comprimé sublingual de Sycrest doit être placé sous la langue jusqu'à dissolution totale. Le comprimé se dissoudra dans la salive en quelques secondes. Les comprimés sublinguaux de Sycrest ne doivent être ni mâchés, ni avalés. Il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après administration.
Lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments, Sycrest doit être pris en dernier.
Il faut pouvoir assurer que les modalités particulières de la prise de Sycrest soient comprises et appliquées correctement.
Le traitement par Sycrest n'est pas conseillé chez les patients qui sont dans l'incapacité de respecter ce mode d'administration, étant donné que la biodisponibilité de l'asénapine lorsqu'elle est avalée est faible (<2% sous forme de comprimé oral).
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Mises en garde et précautionsÀ cause des instructions complexes d'administration du médicament (dû à la faible biodisponibilité lorsque le comprimé est avalé et de l'efficacité qui fait donc défaut) et à cause des contrôles de l'administration du médicament et de l'évolution qui y sont liés, le traitement initial par Sycrest devrait normalement se faire dans un environnement hospitalier.
Réactions d'hypersensibilité
Chez les patients traités par l'asénapine des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et les angio-oedèmes ont été observées. Dans divers cas, ces réactions se sont manifestées après la première prise. Ces réactions d'hypersensibilité incluent l'anaphylaxie, les angio-oedèmes, l'hypotonie, la tachycardie, le gonflement de la langue, la dyspnée, une respiration sifflante et les éruptions cutanées.
Suicide, tendances suicidaires ou aggravement clinique (switch vers une symptomatique dépressive)
Les troubles bipolaires de l'humeur sont liés à un risque accru pour des tendances suicidaires (pensées suicidaires, automutilation et suicide, respectivement événements s'y ramenant). Une attention particulière doit être portée aux signes de pensées ou de comportements suicidaires, ils sont à surveiller et un traitement adéquat doit être considéré.
Chez les patients ayant des antécédents de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, le risque pour des pensées ou comportements suicidaires est plus grand. Dans la littérature, un nombre d'autres facteurs de risque a été décrit, par exemple des effets indésirables extrapyramidaux de neuroleptiques comme l'akathisie. Un risque pour des tendances suicidaires existe jusqu'à ce qu'une rémission significative soit atteinte. Les patients (et les personnes assurant leurs soins) devraient être informés de la nécessité d'une surveillance en ce qui concerne l'apparition d'un début de symptomatique dépressive, de pensées ou de comportements suicidaires et d'intentions autodestructrices, et de consulter immédiatement un médecin, si de tels symptômes se manifestent.
Des données pour une évaluation suffisante du risque de switch ne sont pas disponibles pour Sycrest.
Des données sur la prévention d'épisodes maniaques ou dépressifs ne sont pas disponibles.
Patients âgés (>65 ans) atteints de démence
Sycrest n'est pas approuvé dans le traitement de symptômes psychotiques ou de troubles du comportement chez des patients atteints de démence et son utilisation n'est donc pas recommandée dans ce groupe particulier de patients.
Dans le cadre d'études randomisées et contrôlées par placébo sur une population de patients atteints de démence, une augmentation du risque d'un facteur trois pour des événements indésirables vasculaires cérébraux a été observée lors du traitement avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme étant à la base de cette augmentation du risque n'est pas connu. Pour d'autres antipsychotiques ou respectivement d'autres populations de patients, une augmentation du risque correspondante ne peut pas être exclue. Lors d'une méta-analyse au sujet d'antipsychotiques atypiques, il s'est avéré que les patients âgés atteints de psychose démentielle présentaient un risque de décès augmenté sous ces médicaments en comparaison avec des patients correspondants traités au placébo.
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité des fonctions autonomes, une altération de la conscience et des taux élevés sériques de créatine phosphokinase. Le syndrome malin des neuroleptiques a été rapporté en association avec l'utilisation de neuroleptiques, y compris l'asénapine. Les autres signes cliniques peuvent inclure la myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë.
Si un patient développe des signes et des symptômes représentatifs d'un syndrome malin des neuroleptiques, le traitement par Sycrest doit être interrompu.
Crises épileptiques
Dans les essais cliniques, des cas de crises épileptiques ont été rapportés occasionnellement pendant le traitement par asénapine. En conséquence, Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou atteints de pathologies associées à des crises épileptiques.
Hypotension orthostatique
L'asénapine peut induire une hypotension orthostatique et une syncope, en particulier en début de traitement, probablement du fait de ses propriétés d'antagoniste du récepteur α1-adrénergique. Les patients âgés sont particulièrement à risque de présenter une hypotension orthostatique (voir «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des cas de syncope ont été occasionnellement rapportés pendant le traitement par Sycrest. Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés et les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire confirmée (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie du myocarde, anomalies de conduction), d'une maladie vasculaire cérébrale ou d'affections les prédisposant à l'hypotension (par ex. déshydratation et hypovolémie).
Dyskinésie tardive
Les médicaments ayant des propriétés antagonistes du récepteur de la dopamine ont été associés à l'induction de dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements rythmiques involontaires, essentiellement de la langue et/ou du visage. Dans les essais cliniques, des cas de dyskinésie tardive ont été rapportés occasionnellement pendant le traitement par asénapine. L'apparition de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque pour les dyskinésies tardives. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous Sycrest, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Hyperprolactinémie
Des élévations des taux de prolactine ont été observées chez certains patients sous Sycrest. Dans les essais cliniques, peu d'effets indésirables associés à des taux de prolactine trop élevés ont été signalés.
Intervalle QT
Les effets de Sycrest sur l'intervalle QT/QTc ont été examinés dans le cadre d'une étude QT. Des dosages de Sycrest de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg deux fois par jour ou un placébo ont été administrés à 151 patients stables atteints de schizophrénie. Des mesures de l'ECG ont été faites au début du traitement (baseline), pendant toute la phase de dosage ainsi que dans l'état d'équilibre. Avec ces dosages, Sycrest a été associé à un allongement de l'intervalle QT de 2 à 5 msec comparé au placébo.
Sycrest doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire confirmée ou présentant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT et en cas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie ou une aggravation d'un diabète préexistant a été rapportée occasionnellement au cours du traitement par asénapine. Une surveillance clinique appropriée est conseillée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développer un diabète sucré.
Dysphagie
Une dysmotilité oesophagienne et des cas d'aspiration ont été associés aux neuroleptiques. Des cas de dysphagie ont été occasionnellement rapportés chez les patients traités par Sycrest.
Régulation de la température corporelle
Une altération de la capacité de l'organisme à réduire la température corporelle a été attribuée aux médicaments neuroleptiques. Selon les essais cliniques, il a été conclu qu'aucune dérégulation cliniquement pertinente de la température corporelle ne semble être associée à l'asénapine. Une prudence appropriée est conseillée lors de la prescription de Sycrest à des patients pouvant être confrontés à des conditions qui pourraient contribuer à une élévation de la température corporelle, par ex.de l'exercice physique intense, une exposition à une chaleur extrême, des médicaments concomitants ayant une activité anticholinergique ou la tendance à être sujet à une déshydratation.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
L'exposition à l'asénapine est augmentée d'un facteur sept chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). En conséquence, l'utilisation de Sycrest est contre-indiquée chez ces patients.
Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy
Pour les deux maladies, il existe un risque augmenté pour le syndrome malin des neuroleptiques et une sensibilité accrue aux neuroleptiques. En plus des symptômes extrapyramidaux, cette sensibilité accrue peut se manifester par une confusion, une somnolence et une instabilité posturale accompagnée de chutes fréquentes. Les médecins doivent évaluer les risques par rapport aux bénéfices lorsqu'ils prescrivent des neuroleptiques, incluant Sycrest, à des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy (DLB).
Chutes
L'asénapine peut provoquer des effets indésirables tels que la somnolence, l'hypotension orthostatique, l'étourdissement et les symptômes extrapyramidaux. Cela peut entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Les patients à risque de chute doivent être évalués avant de prescrire de l'asénapine.
InteractionsEn raison des effets principaux de l'asénapine sur le système nerveux central (SNC) (voir «Effets indésirables»), l'utilisation concomitante avec d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central doit être réalisée avec précaution. Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer de l'alcool pendant le traitement par Sycrest.
Effets potentiels d'autres médicaments sur Sycrest
L'élimination de l'asénapine est essentiellement effectuée par glucuronidation directe par le UGT1A4 et par métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Les effets potentiels des inhibiteurs et d'un inducteur de plusieurs de ces voies enzymatiques sur la pharmacocinétique de l'asénapine ont été étudiés, en particulier ceux de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2), de la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6), de l'imipramine (inhibiteur du CYP1A2/2C19/3A4), de la cimétidine (inhibiteur du CYP3A4/2D6/1A2), de la carbamazépine (inducteur du CYP3A4/1A2) et du valproate (inhibiteur de l'UGT). À l'exception de la fluvoxamine, aucun des médicaments interagissant n'a entraîné d'altérations cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de l'asénapine.
L'administration combinée d'une dose unique d'asénapine 5 mg et de fluvoxamine 25 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de 29% de l'ASC de l'asénapine. L'administration de la dose thérapeutique totale de fluvoxamine devrait entraîner une augmentation encore plus importante des concentrations plasmatiques d'asénapine. Par conséquent, l'administration concomitante d'asénapine et de fluvoxamine doit être envisagée avec précaution.
Effets potentiels de Sycrest sur d'autres médicaments
Compte tenu de son effet antagoniste sur le récepteur α1-adrénergique susceptible d'induire une hypotension orthostatique (voir «Mises en garde et précautions»), Sycrest peut exacerber les effets de certains médicaments antihypertenseurs.
L'asénapine peut antagoniser l'effet de la lévodopa et des agonistes de la dopamine. Si l'association est jugée nécessaire, la posologie efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.
Les études in vitro indiquent que l'asénapine inhibe faiblement le CYP2D6. Les études cliniques sur les interactions évaluant les effets de l'inhibition du CYP2D6 par l'asénapine ont mené aux résultats suivants:
·Suite à l'administration concomitante de dextrométhorphane et d'asénapine chez des sujets sains, le rapport dextrorphane/dextrométhorphane (DX/DM) en tant que marqueur de l'activité du CYP2D6 a été mesuré. Le traitement par asénapine 5 mg deux fois par jour a entraîné une faible baisse fractionnelle à 0.43 du rapport DX/DM, ce qui indique une inhibition du CYP2D6. Dans la même étude, le traitement par paroxétine 20 mg par jour a réduit le rapport DX/DM à 0.032.
·Dans une étude distincte, l'administration concomitante d'une dose unique de 75 mg d'imipramine et d'une dose unique de 5 mg d'asénapine n'a pas affecté les concentrations plasmatiques du métabolite désipramine (un substrat du CYP2D6).
·L'administration concomitante d'une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un inhibiteur du CYP2D6) au cours d'un traitement par 5 mg d'asénapine deux fois par jour chez 15 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation d'un facteur deux environ de l'exposition à la paroxétine.
In vivo, l'asénapine semble être au plus un faible inhibiteur du CYP2D6. Toutefois, l'asénapine peut augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme.
En conséquence, Sycrest doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la fois substrats et inhibiteurs du CYP2D6.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de Sycrest chez la femme enceinte. L'asénapine ne s'est pas avérée tératogène dans les études effectuées chez l'animal. Des effets toxiques maternels et embryonnaires ont été révélés dans les études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
Effets non tératogènes
Chez les nouveau-nés dont les mères ont pris des antipsychotiques pendant la grossesse au cours du troisième trimestre (y compris Sycrest), il existe après la naissance un risque de symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage. Ces symptômes chez les nouveau-nés peuvent inclure une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des problèmes d'alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.
Ces complications peuvent varier en terme de sévérité. Dans quelques cas, ces complications ont été auto-limitantes et ont nécessité dans d'autres cas une surveillance du nouveau-né en service de soins intensifs ou une hospitalisation plus longue.
Sycrest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire. Pendant la grossesse, lorsqu'un arrêt du traitement est nécessaire, il ne devrait pas se faire brusquement.
Allaitement
Chez les rats, l'asénapine était excrétée dans le lait pendant l'allaitement. Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'asénapine ou de ses métabolites dans le lait maternel chez l'homme. Il est recommandé que les femmes traitées par Sycrest n'allaitent pas.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesÀ cause de son action sur le système nerveux central, Sycrest peut sévèrement porter préjudice aux activités nécessitant une attention cognitive. C'est pourquoi les patients ne devraient pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à ce que la sensibilité individuelle correspondante ait été clarifiée et que l'aptitude à conduire aie été étudiée et puisse être considérée comme suffisante.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les essais cliniques pendant le traitement par asénapine ont été la somnolence et l'anxiété. Des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées. D'autres effets indésirables graves voir «Mises en garde et précautions».
Liste des effets indésirables
Les incidences des effets indésirables associés au traitement par asénapine sont représentées ci-après. La liste se base sur les effets indésirables signalés lors des essais cliniques et/ou après la commercialisation.
Tous les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et fréquence; très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et à fréquence inconnue (ne peut pas être estimée avec les données disponibles).
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: neutropénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids, augmentation de l'appétit.
Occasionnel: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: anxiété (10.5%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: somnolence (11.5%).
Fréquent: dystonie, akathisie, dyskinésie, parkinsonisme, sédation, sensation d'étourdissement, dysgueusie.
Occasionnel: syncope, convulsions, troubles extrapyramidaux, dysarthrie, syndrome des jambes sans repos.
Rare: syndrome malin des neuroleptiques.
Affections oculaires
Rare: troubles de l'accommodation.
Affections cardiaques
Occasionnel: bradycardie sinusale, bloc de branche, intervalle QT prolongé sur l'électrocardiogramme, tachycardie sinusale.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension orthostatique, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: embolie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: hypoesthésie orale, nausées, hypersalivation.
Occasionnel: gonflement de la langue, dysphagie, glossodynie, paresthésie buccale, lésions de la muqueuse buccale (ulcérations, vésicules et inflammation).
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: alaninaminotransférase augmentée.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: rigidité musculaire.
Rare: rhabdomyolyse.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence inconnue: symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou signes de sevrage chez le nouveau-né.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: dysfonctionnement sexuel, aménorrhée.
Rare: gynécomastie, galactorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Dans les essais cliniques, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était plus élevée chez les patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15.4% vs 11.0%).
Dans les essais à court terme (6 semaines) portant sur la schizophrénie, il semble y avoir une relation dose-réponse pour l'akathisie chez les patients traités par asénapine. Pour le parkinsonisme, il y avait une incidence augmentée avec des posologies plus élevées.
Prise de poids
Dans l'ensemble des études cliniques à court terme et à long terme portant sur la schizophrénie et les épisodes maniaques du trouble bipolaire, la variation moyenne du poids corporel pour l'asénapine était de 0.8 kg. La proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥7% entre le début et la fin de l'essai) dans les essais à court terme sur la schizophrénie était de 5.3% pour l'asénapine comparée à 2.3% pour le placebo. La proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥7% entre le début et la fin de l'essai) dans les essais à court terme sur les épisodes maniaques du trouble bipolaire à doses flexibles était de 6.5% pour l'asénapine comparée à 0.6% pour le placebo.
Hypotension orthostatique
L'incidence de l'hypotension orthostatique chez les sujets âgés était de 4.1% comparée à 0.3% dans la population totale des études de phase 2 et 3.
Enzymes hépatiques
Des élévations transitoires, asymptomatiques des transaminases hépatiques alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ont été fréquemment observées, particulièrement au début du traitement.
Autres résultats
Des événements vasculaires cérébraux ont été observés chez les patients traités par asénapine. Une incidence augmentée par rapport à celle qui est attendue chez des adultes entre 18 et 65 ans n'a toutefois pas été démontrée.
L'asénapine a des propriétés anesthésiques locales. Une hypoesthésie et une paresthésie buccales peuvent apparaître immédiatement après administration et se diminuent habituellement en 1 heure.
Depuis la commercialisation, il a été rapporté des réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par l'asénapine, comprenant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, l'angioedème, le gonflement de la langue et de la gorge (oedème pharyngé).
Chutes
Des chutes peuvent survenir à la suite d'un ou plusieurs effets indésirables tels que la somnolence, l'hypotension orthostatique, l'étourdissement ou les symptômes extrapyramidaux.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageQuelques cas de surdosage ont été observés dans le programme de l'asénapine. Les doses estimées rapportées étaient comprises entre 15 et 400 mg. Dans la plupart des cas, il n'était pas évident de savoir si l'asénapine avait été prise par voie sublinguale. Les effets indésirables associés au traitement incluaient agitation, confusion, akathisie, dystonie orofaciale, sédation et résultats d'ECG asymptomatiques (bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, retard de conduction).
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement du surdosage par Sycrest. Il n'existe aucun antidote spécifique à Sycrest. La possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit être prise en compte. Un suivi cardiovasculaire est nécessaire pour déceler de possibles arythmies. La prise en charge du surdosage doit se concentrer sur le traitement d'accompagnement en maintenant une oxygénation et une ventilation adéquates des voies aériennes et sur la prise en charge des symptômes. L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités à l'aide de mesures appropriées, telles que des perfusions intraveineuses et/ou des agents sympathomimétiques (l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, puisque les stimulations bêta peuvent aggraver l'hypotension dans le contexte de blocage alpha induit par Sycrest). En présence de symptômes extrapyramidaux sévères, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés. Un suivi et une surveillance médicaux étroits doivent être maintenus jusqu'au rétablissement du patient.
Propriétés/EffetsCode ATC
N05AH05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action de l'asénapine, comme ceux des autres produits efficaces dans les troubles bipolaires, n'est pas complètement élucidé. Cependant, selon la pharmacologie de son récepteur, il semble que l'efficacité de l'asénapine provient de l'association de son activité antagoniste au niveau des récepteurs D2 et 5-HT2A. Les activités sur d'autres récepteurs, par ex. les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 et α2-adrénergiques, peuvent également contribuer aux effets cliniques de l'asénapine.
Efficacité clinique
Efficacité clinique sur les troubles bipolaires de type I
L'efficacité de l'asénapine dans le traitement d'un épisode maniaque ou mixte du trouble bipolaire de type I avec ou sans composantes psychotiques (DSM-IV) a été évaluée dans deux essais à doses flexibles de 3 semaines au schéma similaire, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo et comparateur actif (olanzapine) en monothérapie incluant respectivement 488 et 489 patients. Tous les patients répondaient aux critères diagnostiques du Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux, 4ème Edition (DSM-IV) pour un épisode maniaque (DSM-IV 296.4x) ou mixte (DSM-IV 296.6x) établi d'un trouble bipolaire de type I et avaient un score initial ≥20 à la sélection et à l'inclusion selon l'échelle de manie de Young (YMRS). Les patients à cycles rapides ont été exclus de ces études. L'asénapine a démontré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Les estimations de point [IC 95%] pour le changement depuis les valeurs initiales jusqu'au critère d'évaluation selon YMRS utilisant l'analyse LOCF dans les deux études sont les suivantes:
-11.5 [-13.0, -10.0] pour l'asénapine vs -7.8 [-10.0, -5.6] pour le placebo et -14.6 [-16.1, -13.1] pour l'olanzapine;
-10.8 [-12.3, -9.3] pour l'asénapine vs -5.5 [-7.5, -3.5] pour le placebo et -12.6 [-14.1, -11.1] pour l'olanzapine.
Une différence statistiquement significative entre l'asénapine et le placebo a été observée dès le deuxième jour.
Les patients des deux études pivots de 3 semaines ont été observés 9 semaines supplémentaires au cours d'une étude d'extension. Le maintien de l'effet pendant l'épisode après 12 semaines de traitement randomisé a été démontré dans cette étude.
L'hypothèse primaire d'efficacité a été confirmée dans un essai de 3 semaines, en double aveugle, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles, à doses fixes, mené chez 367 patients atteints de troubles bipolaires de type 1 et traversant un épisode maniaque aigu ou mixte, lors duquel 126 patients ont été traités par un placebo, 122 patients par 5 mg d'asénapine deux fois par jour (BID) et 119 patients par 10 mg d'asénapine BID. L'asénapine à la dose de 5 mg BID et l'asénapine à la dose de 10 mg BID ont été supérieures au placebo et ont entraîné versus placebo une amélioration significative du score YMRS total au jour 21, mesurée par le changement depuis le début de l'essai. La différence entre l'asénapine 5 mg BID et le placebo concernant le changement moyen des moindres carrés entre le début de l'essai et le jour 21 du score YMRS total a été de -3.5 points (intervalle de confiance non corrigé de 95% IC [-6.3, -0.7]; valeur de p corrigée pour la multiplicité, = 0.0136). La différence entre l'asénapine 10 mg BID et le placebo concernant le changement moyen des moindres carrés entre le début de l'essai et le jour 21 du score YMRS total a été de -4.0 points (intervalle de confiance non corrigé de 95% IC [-6.9, -1.2]; valeur de p corrigée pour la multiplicité, = 0.0100). Une différence statistiquement significative entre l'asénapine et le placebo a déjà été observée au jour 2. Cette étude contrôlée à court terme et à dose fixe a montré que la dose de 10 mg BID ne présentait aucun avantage supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg BID.
Dans un essai contrôlé versus placebo sur 12 semaines incluant 326 patients atteints d'un épisode maniaque ou mixte de troubles bipolaires de type I, avec ou sans composantes psychotiques, qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate, en monothérapie, pendant 2 semaines à des concentrations sériques thérapeutiques, l'ajout d'asénapine en traitement adjuvant a entrainé une efficacité supérieure par rapport au lithium ou au valproate en monothérapie à la semaine 3 sur la réduction des symptômes maniaques (estimations de point [IC 95%] pour le changement depuis les valeurs initiales jusqu'au critère d'évaluation selon YMRS utilisant l'analyse LOCF: -10.3 [-11.9, -8.8] pour l'asénapine et -7.9 [-9.4, -6.4] pour le placebo) et à la semaine 12 (-12.7 [-14.5, -10.9] pour l'asénapine et -9.3 [-11.8, -7.6] pour le placebo).
PharmacocinétiqueAbsorption
Suite à l'administration sublinguale, l'asénapine est rapidement absorbée avec un pic des concentrations plasmatiques survenant entre 0.5 et 1.5 heures. La biodisponibilité absolue de l'asénapine par voie sublinguale à 5 mg est de 35%. La biodisponibilité absolue de l'asénapine avalée est faible (<2% sous forme de comprimé oral). L'ingestion d'eau quelques (2 ou 5) minutes après l'administration de l'asénapine a entraîné une exposition réduite (19% et 10%, respectivement) à l'asénapine. En conséquence, il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après administration (voir «Posologie/Mode d'emploi - Mode d'administration»).
Distribution
L'asénapine est rapidement distribuée et possède un large volume de distribution (environ 1700 l), ce qui indique une vaste distribution extravasculaire. L'asénapine est fortement liée (95%) aux protéines plasmatiques, dont l'albumine et l'α1-glycoprotéine acide.
Métabolisme
L'asénapine est largement métabolisée. La glucuronidation directe (médiée par UGT1A4) et l'oxydation et la déméthylation médiés par le cytochrome P450 (essentiellement CYP1A2, avec les contributions de 2D6 et 3A4) sont les principales voies métaboliques de l'asénapine. Dans une étude in vivo menée chez l'homme avec de l'asénapine radio-marquée, l'entité médicamenteuse prédominante dans le plasma était l'asénapine N+-glucuronide; les autres incluaient la N-desméthylasénapine, la N-desméthylasénapine-N-carbamoyl-glucuronide, et l'asénapine inchangée en plus faibles quantités. L'activité de Sycrest est principalement due à la molécule mère.
L'asénapine est un faible inhibiteur du CYP2D6. L'asénapine n'induit pas d'activités de CYP1A2 ou CYP3A4 dans les hépatocytes humaines en culture. L'administration concomitante d'asénapine et d'inhibiteurs, d'inducteurs ou de substrats connus de ces voies métaboliques a été étudiée dans une série d'essais sur les interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
Élimination
L'asénapine est un composé à clairance élevée, avec une clairance après administration intraveineuse de 52 l/h. Dans une étude sur le bilan pondéral, la majorité de la dose radioactive était récupérée dans les urines (environ 50%) et les selles (environ 40%). Seulement une faible quantité a été éliminée dans les selles (5-16%) sous forme de composé inchangé. Suite à une phase de distribution initiale plus rapide, la demi-vie d'élimination de l'asénapine est d'environ 24 h.
Linéarité/non-linéarité
L'augmentation de la dose de 5 à 10 mg deux fois par jour (un doublement de la dose) entraîne des augmentations moindres que linéaires (1.7 fois) à la fois sur l'étendue de l'exposition et sur la concentration maximale. Cette augmentation avec la dose plus faible qu'une augmentation proportionnelle de la Cmax et de l'ASC peut éventuellement être attribuée aux limitations de la capacité d'absorption de la muqueuse buccale après administration sublinguale.
Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint dans les 3 jours. Globalement, le profil pharmacocinétique de l'asénapine à l'état d'équilibre est similaire au profil pharmacocinétique d'une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique de l'asénapine était similaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) et chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), il a été observé une augmentation d'un facteur sept de l'exposition à l'asénapine (voir «Contre-indications»).
Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique de l'asénapine suite à une dose unique de 5 mg était similaire parmi les patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Il n'y a aucune donnée avec l'asénapine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère dont la clairance à la créatinine est inférieure à 15 ml/min.
Patients âgés
Chez les patients âgés (entre 65 et 85 ans), l'exposition à l'asénapine est environ 30% supérieure à celle chez les adultes plus jeunes.
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'il n'y a aucune preuve pour des différences dans le profil pharmacocinétique de l'asénapine liées au sexe.
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun effet clinique pertinent de l'origine ethnique sur le profil pharmacocinétique de l'asénapine.
Tabagisme
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le tabagisme, qui induit le CYP1A2, n'a aucun effet sur la clairance de l'asénapine. Dans une étude dédiée, le tabagisme concomitant pendant l'administration d'une dose sublinguale unique de 5 mg n'a eu aucun effet sur le profil pharmacocinétique de l'asénapine.
Données précliniquesPharmacologie de sécurité/toxicité à long terme
Des études de toxicité en administration répétée menées chez le rat et le chien ont révélé essentiellement des effets pharmacologiques dose-limitant tels qu'une sédation. En outre, des effets médiés par la prolactine sur les glandes mammaires et des troubles du cycle sexuel ont été observés.
Chez les chiens, des doses orales élevées ont entraîné une hépatotoxicité non observée après administration intraveineuse chronique.
L'asénapine possède une certaine affinité pour les tissus contenant de la mélanine. Cependant, les expérimentations in vitro n'ont dénoté aucune phototoxicité. De plus, l'examen histopathologique des yeux des chiens recevant un traitement chronique par asénapine n'a révélé aucun signe de toxicité oculaire, ce qui démontre l'absence de danger phototoxique.
Génotoxicité/carcinogénicité
L'asénapine n'était pas génotoxique dans une batterie de tests. Dans les études sur la carcinogénicité sous-cutanée menées chez des rats et des souris, aucune augmentation des incidences tumorales n'a été observée.
Toxicité sur la reproduction
L'asénapine n'a pas altéré la fécondité chez les rats et ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Une embryotoxicité a été observée dans des études toxicologiques sur la reproduction menées chez des rats et des lapins. L'asénapine a entraîné une toxicité maternelle légère et un léger retard de développement du squelette foetal. Suite à l'administration orale à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse, l'asénapine a eu un effet néfaste sur le poids corporel à une dose élevée de 15 mg/kg deux fois par jour. À cette dose, le poids corporel du foetus a diminué. Lorsque l'asénapine a été administrée par voie intraveineuse à des lapines gravides, aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé. Chez les rats, une toxicité embryo-foetale (pertes post-implantation accrues, perte de poids foetal et retard de l'ossification) a été observée suite à l'administration orale ou intraveineuse pendant l'organogenèse ou toute la gestation. Une mortalité néonatale accrue a été observée parmi la progéniture des rates traitées pendant la gestation et la lactation. Une étude d'adoption croisée a conclu que l'asénapine induit des pertes péri- et post-natales dues à un préjudice porté aux nouveau-nés plutôt que par altération du comportement maternel.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité et ne pas au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigeur.
Numéro d’autorisation62073 (Swissmedic)
PrésentationSycrest 5 mg: 60 comprimés sublinguaux [B]
Sycrest 10 mg: 60 comprimés sublinguaux [B]
Titulaire de l’autorisationOrganon GmbH, Lucerne
Mise à jour de l’informationAvril 2023
Sycrest-OG-8274-HMV4-RCN100001044-CH
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