Propriétés/Effets

Code ATC
M03AX01
Mécanisme d'action
La toxine botulique de type A bloque la transmission cholinergique du signal aux connexions neuromusculaires et glandes salivaires, en entravant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent donc plus aux influx nerveux et la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices est empêchée (dénervation chimique). La fonction des plaques terminales et la transmission des influx sont normalement entièrement rétablies dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce à la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.
Le mode d'action de la toxine botulique de type A aux terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit comme un processus séquentiel composé des quatre étapes suivantes:
·Liaison: la chaîne lourde de la toxine botulique de type A se lie avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement élevées avec les récepteurs qui se trouvent uniquement sur les terminaisons nerveuses cholinergiques.
·Entrée ou inclusion (internalisation): étranglement de la membrane de la terminaison nerveuse et absorption de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).
·Translocation: la partie amino-terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule, le pont disulfure est divisé et la chaîne légère de la neurotoxine parvient dans le cytosol par le pore.
·Effet: après la diffusion de la chaîne légère, celle-ci divise très spécifiquement une protéine cible (SNAP 25), qui est requise pour la diffusion de l'acétylcholine.
L'effet inhibiteur de la neurotoxine sur la libération présynaptique de l'acétylcholine est prouvé. Pour les glandes salivaires, il n'est toujours pas clair, si les cellules postsynaptiques sont elles aussi directement affectées. Après administration de la neurotoxine dans la glande sous-maxillaire chez le rat, la régulation d'une aquaporine diminue sur la membrane cellulaire de la glande, ceci pouvant toutefois être un effet secondaire de la dénervation fonctionnelle.
Pharmacodynamique
Voir rubrique «Mécanisme d'action»
Efficacité clinique
Blépharospasme
L'efficacité et la sécurité de Xeomin (50 unités max. par œil) ont été examinées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique portant sur 109 patients (Xeomin: n = 75; placebo: n = 34) atteints de blépharospasme bilatéral et atteignant un score de gravité d'au moins 2 points sur l'échelle JRS (Jankovic Rating Scale). Par la suite, 102 patients ont participé à une phase d'extension ouverte comprenant 5 cycles d'injection maximum. La dose totale moyenne par session d'injection était de 66,9 unités. Pendant la phase d'extension, une dose cumulative de 276,7 unités a été administrée.
Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score de gravité JRS au bout de 6 semaines) a démontré que Xeomin présentait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (Xeomin: -0,83 point [1,178]; placebo: 0,21 point [0,914]; différence: -1,0 point; IC à 95 % de -1,4 à -0,5; p < 0,001). Les critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo pour la quasi-totalité des mesures. Pendant la phase d'extension, une nette amélioration des symptômes a également été observée pendant les cycles d'injection répétés.
Lors d'une étude de phase III en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de Xeomin ont été comparées à celles du produit comparatif, qui comporte le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900 kD), chez n = 300 patients atteints de blépharospasme. Les patients ont reçu une seule injection de 35 unités maximum de Xeomin ou du produit comparatif par œil. Les deux groupes ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du score JRS final au bout de 3 semaines (réduction de -2,90 pour Xeomin et de -2,67 pour le produit comparatif par rapport au score initial). Les résultats des autres critères d'évaluation étaient cohérents avec cette observation. La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 4 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement du blépharospasme, dans un rapport de dose 1:1.
Torticolis spasmodique
Xeomin a été examiné lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 233 patients (Xeomin: 240 unités, n = 81; 120 unités, n = 78; placebo: n = 74) atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale); 143 patients avaient déjà subi un traitement antérieur à l'aide d'un complexe de toxine botulique de type A. Par la suite, 214 patients ont participé à une phase d'extension en double aveugle comprenant 5 cycles d'injection maximum, répartis en deux groupes de dosage (240 unités, n = 111, 120 unités, n = 103).
Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score TWSTRS total 4 semaines après injection unique) a démontré que l'administration de 240 unités de Xeomin (-10,9 points), ainsi que de 120 unités de Xeomin (-9,9 points), assurait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (-2,2 points; différence, 240 unités: -9,0 points; IC à 95 % de -12,0 à -5,9; 120 unités: -7,5 points; IC à 95 % de -10,4 à -4,6; p < 0,001). Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients précédemment traités (240 unités: -11,4 points; 120 unités: -8,5 points; placebo: -2,4 points) et non précédemment traités (240 unités: -10,0 points; 120 unités: -11,9 points; placebo: -2,0 points). Les principaux critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo. Pendant la phase d'extension, les deux dosages ont également assuré une nette amélioration des symptômes pendant les cycles d'injection répétés. Les différences entre les deux groupes de dosage n'étaient pas statistiquement significatives. Les doses totales moyennes par session étaient de 241,11 ou 119,58 unités. Pendant la phase d'extension, des doses cumulatives de 917,75 unités (groupe de 240 unités) ou 423,74 unités (groupe de 120 unités) ont été administrées.
Une étude de phase III multicentrique, prospective et randomisée a également été menée sur 463 patients atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS, qui ont été traités par Xeomin ou un produit comparatif contenant le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900 kD). Quatre semaines après le début du traitement, les deux groupes présentaient une réduction significative du score TWSTRS par rapport au score initial (-6,6 pour Xeomin et -6,4 pour le produit comparatif). La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 7 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement de la dystonie cervicale, dans un rapport de dose 1:1.
Spasticité des membres supérieurs
Xeomin a été examiné lors d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 148 patients (Xeomin: n = 73; placebo: n = 75) atteints de spasticité des membres supérieurs après un accident vasculaire cérébral. Par la suite, 145 patients ont participé à une phase d'extension ouverte (avec possibilité de dosage variable). La dose cumulative utilisée dans l'étude clinique s'élevait en moyenne à 1'333 unités (maximum 2'395 unités) après 6 traitements répétés au maximum s'étendant sur une durée de traitement allant jusqu'à 89 semaines.
Le taux de réponse selon l'échelle d'Ashworth en cas de flexion du poignet au bout de 4 semaines (critère d'évaluation primaire; réponse définie comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth de 0 à 4 points) était nettement supérieur avec Xeomin (68,5 %) qu'avec le placebo (37,3 %; p < 0,001). Les patients traités par Xeomin étaient 3,97 fois plus susceptibles de répondre au traitement que les patients du groupe placebo (IC à 95 %: 1,90 à 8,30).
Le délai d'action moyen était de 4 jours après l'administration, l'effet maximum sur le tonus musculaire était en moyenne observé au bout de 4 semaines et l'effet thérapeutique perdurait pendant environ 12 semaines.
Une étude de phase III randomisée, en aveugle et multicentrique a été menée sur n = 192 patients atteints de spasticité d'étiologie diverse (avec un dosage comparable) afin de comparer l'effet de différentes dilutions de Xeomin (20 U/ml, n = 97 ou 50 U/ml, n = 95) sur son efficacité.
Le critère d'évaluation primaire (défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle Disability Assessment Scale 4 semaines après l'injection) a permis de démontrer la non-infériorité du groupe 20 U/ml par rapport au groupe 50 U/ml. Ces résultats ont également été confirmés par la plupart des autres indicateurs d'efficacité.
Une autre étude clinique contrôlée de phase III, réalisée en double aveugle contre placebo, a inclus 317 patients, naïfs de tout traitement, présentant une spasticité du membre supérieur post-AVC depuis au moins 3 mois. Au cours de la phase principale, une dose totale de 400 unités de Xeomin a été injectée par voie intramusculaire en fonction de l'objectif clinique principal choisi entre la flexion du coude, la flexion du poignet ou le poing serré, ainsi que dans tout autre groupe musculaire atteint (n = 210). L'analyse confirmatoire des paramètres d'efficacité primaire et co-primaire à 4 semaines après l'injection ont démontré une amélioration significative du taux de répondeurs (score d'Ashworth), du score d'Ashworth par rapport à la référence et de l'impression globale de l'examinateur.
296 patients ayant finalisé la phase principale ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (OLEX). Au cours de la phase d'extension, les patients ont reçu jusqu'à trois injections. Les patients étaient traités avec une seule dose totale de 400 unités de Xeomin répartie à l'ensemble des muscles affectés, puis suivis pendant 12 semaines. La durée totale de l'étude était de 48 semaines.
Spasticité des membres inférieurs
Au total, 219 patients asiatiques (japonais) souffrant de spasticité des membres inférieurs et dont l'accident vasculaire cérébral remontait à au moins six mois ont participé à l'étude clinique de phase III en double aveugle et contrôlée par placebo. L'étude comprenait une phase de tolérance ouverte au début, une phase principale en double aveugle (MP) et une phase de prolongation ouverte (OLEX). Pendant la MP, une dose totale fixe de Xeomin (400 unités) ou de placebo a été administrée par voie intramusculaire dans les muscles du pes equinus (m. gastrocnemius (medial et lateral), m. tibialis posterior et, si nécessaire, y compris les muscles des orteils (m. flexor digitorum longus und m. flexor hallucis longus). Dans l'analyse confirmatoire, le paramètre d'efficacité primaire (changements par rapport à la ligne de base des scores sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) pour les fléchisseurs plantaires, calculés en tant qu'aire sous la courbe (AUC) jusqu'à la fin de la MP (semaine 12)) a montré une amélioration significative de la spasticité après un AVC avec un traitement par Xeomin par rapport au groupe placebo.
·Critère d'évaluation primaire: changement moyen de la valeur initiale MAS des fléchisseurs plantaires par rapport à la ligne de base jusqu'à la fin de la MP

LS = Least Square (plus petit carré)
·Critère d'évaluation secondaire: changement moyen de la valeur initiale MAS des fléchisseurs plantaires par rapport à la ligne de base aux semaines 4, 6 et 8 de la MP

LS = Least Square (plus petit carré)
Au total, 202 patients ont été inclus dans la phase OLEX, au cours de laquelle les patients ont reçu jusqu'à trois injections. Chaque cycle OLEX consistait en une seule séance de traitement (dose totale de 400 unités de Xeomin), suivie d'une période d'observation de 10 à 14 semaines pour le premier et le deuxième cycle OLEX et de 12 semaines pour le troisième cycle OLEX. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines au maximum.
Les résultats de la phase OLEX ont confirmé les résultats de la MP en montrant un succès thérapeutique durable.
Dans une autre étude randomisée et contrôlée par placebo portant sur 290 patients souffrant de spasticité des membres inférieurs, le traitement par Xeomin n'a pas donné de résultat statistiquement significatif par rapport au placebo en ce qui concerne la variable d'efficacité primaire (modification par rapport à la ligne de base des scores sur l'échelle d'Ashworth pour les fléchisseurs plantaires).
Spasticité des membres supérieurs et inférieurs
Des données de sécurité issues d'une étude de phase III ouverte et non contrôlée portant sur 155 patients atteints de spasticité combinée des membres supérieurs et inférieurs sont disponibles et soutiennent la dose totale maximale de 600 unités pour le traitement combiné de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez les adultes.
Sialorrhée chronique (adultes)
L'étude de phase III réalisée en double aveugle et contrôlée par placebo, pertinente pour l'autorisation, a impliqué au total 184 patients qui souffraient depuis au moins trois mois d'une sialorrhée suite à la maladie de Parkinson, à un syndrome de Parkinson atypique, un AVC ou à une lésion cérébrale post-traumatique. Pendant la période principale (MP), une dose totale fixe de Xeomin (100 ou 75 unités) ou de placebo a été administrée en intraglandulaire, jusqu'à un rapport de dose défini de 3:2, dans la glande parotide et la glande sous-maxillaire. L'analyse confirmant les variables d'efficacité primaires (le débit d'écoulement salivaire non simulé (uSFR) et l'échelle d'estimation de la modification de l'état clinique général (GICS) comprise entre +3 et -3 au cours de la 4e semaine consécutive à l'injection) a révélé une amélioration statistiquement significative de l'état du groupe traité avec 100 unités comparé à celui ayant reçu le placebo (réduction de l'uSFR de 90 microgrammes/minute et augmentation du GICS de 0,58 unité). Le groupe traité avec 75 unités a présenté une réduction de l'uSFR de 20 microgrammes/minute ainsi qu'une augmentation du GICS de 0,35 unité par rapport au groupe traité avec le placebo, toutefois sans signification statistique. Des améliorations statistiquement significatives des paramètres d'efficacité quant à l'uSFR et au GICS les 8e et 12e semaines après l'injection ont pu être montrées dans les deux groupes activement traités. Lors du dernier point d'observation de la période principale, soit en 16e semaine, l'efficacité avait clairement diminué, respectivement n'avait plus de signification statistique.
173 patients traités ont terminé la période principale et ont participé au premier cycle de la période d'extension (EP). L'EP a consisté en trois cycles de dosage en aveugle comprenant chacun une seule séance de traitement (avec une dose totale de 100 ou 75 unités de Xeomin, selon le même rapport de dose que durant la MP), suivis d'une période d'observation de 16 semaines. 151 patients ont terminé l'EP. Les résultats de l'EP confirment les résultats de la MP au cours de laquelle un avantage durable s'était révélé chez les patients traités.
Sialorrhée chronique (enfants/adolescents)
Dans un essai clinique de phase III en double aveugle, contrôlé versus placebo, un total de 255 enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans) ayant un poids corporel d'au moins 12 kg et souffrant de sialorrhée chronique associée à des troubles neurologiques et/ou à une déficience intellectuelle ont été traités. Au cours de la phase principale, 220 patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu un traitement avec Xeomin selon la classe de poids corporel et ce jusqu'à 75 U, ou un placebo. Le traitement a été administré par voie intraglandulaire sous repérage échographique à un ratio de dose défini de 3:2 dans les glandes salivaires parotides et sous-maxillaires, respectivement.
L'analyse confirmatoire des deux co-critères primaires d'efficacité (uSFR et GICS en 4e semaine post injection) a montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du groupe Xeomin par rapport au placebo. Pour ces deux critères d'efficacité, des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement ont été observées jusqu'à la fin de la phase principale en 16e semaine.
Les 35 enfants âgés de 2 à 5 ans ont tous été traités avec Xeomin selon leur classe de poids, aucun bras placebo n'a été utilisé comme contrôle. Les variables d'efficacité étudiées ont présenté une amélioration similaire à celle observée dans le groupe de traitement Xeomin des 6-17 ans.
247 patients ont participé au premier cycle subséquent de la phase d'extension en ouvert. Cette phase d'extension consistait en trois cycles supplémentaires, chacun avec une seule séance de traitement suivie d'une période d'observation de 16 semaines. Tous les patients ont reçu Xeomin selon le même schéma posologique prédéterminé et le même ratio de dose que celui utilisé dans la phase principale. Au total, 222 patients ont achevé la phase d'extension en ouvert. Les résultats de la phase d'extension en ouvert ont confirmé les résultats de la phase principale et montré que le traitement présentait une utilité persistante. Aucun effet indésirable nouveau ou inattendu n'a été identifié.