Mises en garde et précautions

Il faut clairement informer les patients que le traitement doit être utilisé une fois par semaine et non tous les jours. Des cas de décès ont notamment été rapportés en particulier chez les patients âgés, après une utilisation quotidienne accidentelle de la dose hebdomadaire.
Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d'éventuels effets toxiques ou indésirables et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C'est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de connaissances dans l'utilisation d'un traitement par antimétabolites. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, le patient doit être complètement informé des risques et des mesures de protection recommandées.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, ce qui impose l'arrêt de ce principe actif. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, il est alors nécessaire d'instaurer un traitement cytotoxique. Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antagonistes des folates comme le triméthoprime ou le sulfamétoxazole peut dans de rares cas provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë.
Photosensibilité
Une sensibilité à la lumière a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate, se manifestant par une réaction exagérée aux coups de soleil (voir «Effets indésirables»). L'exposition intense au soleil ou aux rayons UV doit être évitée, sauf indication médicale. Les patients doivent utiliser un écran solaire efficace pour se protéger de l'exposition intense au soleil.
Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître sous un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver lors d'une exposition à un rayonnement UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.
Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide comme une ascite ou des épanchements pleuraux («troisième espace de distribution»), l'élimination du méthotrexate est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite en ce qui concerne d'éventuelles toxicités. En outre, une réduction posologique, voire même dans certains cas une interruption du traitement par le méthotrexate est nécessaire. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début d'un traitement par le méthotrexate.
Une diarrhée ou une stomatite ulcéreuse peuvent représenter des effets toxiques et ils imposent donc une interruption du traitement, sans quoi ces effets pourraient conduire à une entérite hémorragique ou à un décès suite à une perforation intestinale.
Des préparations vitaminées ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'effet du méthotrexate.
Lors du traitement du psoriasis, l'utilisation du méthotrexate doit rester limitée aux psoriasis sévères résistant au traitement qui ne répondent pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques, et uniquement lorsque le diagnostic a été posé sur la base d'une biopsie et/ou par un dermatologue.
Une encéphalopathie/leucoencéphalopathie (y compris une leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] provoquée par le virus JC) a été observée chez des patients traités par le méthotrexate. La LEMP est une pathologie potentiellement mortelle, qui doit être envisagée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés en cas de survenue ou d'altération de symptômes neurologiques.
Par ailleurs, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée lors de l'utilisation de méthotrexate lors d'indications rhumatologiques et d'indications similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. Lorsqu'une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée, un examen immédiat doit être envisagé afin de confirmer le diagnostic.
La présence d'une grossesse doit être exclue avant l'utilisation de Methrexx. Le méthotrexate est embryotoxique et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'être humain. Le méthotrexate influence la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant son utilisation, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l'arrêt du traitement. Une méthode de contraception fiable doit être utilisée par les hommes pendant le traitement et au moins pendant les trois mois qui suivent, et par les femmes pendant le traitement et au moins pendant les six mois qui suivent. Les possibles risques des conséquences sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires.
L'emploi chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandé en raison de l'insuffisance des données concernant l'efficacité et la sécurité.
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»).
Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité - risque pour la reproduction
Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse/Allaitement»). Avant l'utilisation de Methrexx, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse/Allaitement».
Les examens de contrôle suivants sont recommandés:
Avant le début du traitement ou après la reprise du traitement après une pause thérapeutique
Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S'il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.
Pendant le traitement (au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois, puis au moins tous les trois mois; une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique)
1. Inspection de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler des modifications de la muqueuse.
2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute nette des leucocytes ou des thrombocytes implique l'arrêt immédiat du traitement et un traitement de soutien approprié. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d'infections suspectes. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.
3. Paramètres hépatiques: une attention particulière doit être portée à la survenue éventuelle d'une toxicité hépatique. En présence d'anomalies persistantes ou significatives des paramètres hépatiques, dans les tests de dépistage d'autres marqueurs non invasifs d'une fibrose hépatique ou dans les biopsies hépatiques, il ne faut pas commencer le traitement, ou bien celui-ci doit être interrompu.
Une augmentation temporaire des taux de transaminases à deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 13 à 20% des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent être des signes d'hépatotoxicité sévère.
Le diagnostic enzymatique ne permet pas de prévoir de manière fiable l'évolution d'une hépatotoxicité détectable morphologiquement, à savoir que, même en présence de taux de transaminases normaux, une fibrose hépatique uniquement détectable histologiquement ou, dans des cas plus rares, également une cirrhose du foie peuvent exister.
Des options diagnostiques non invasives doivent être envisagées pour surveiller l'état du foie, en fonction des lignes directrices cliniques locales et de la disponibilité des procédés. Dans certains cas, la réalisation d'une biopsie du foie doit être envisagée pour diagnostiquer une affection hépatique, en tenant compte des maladies concomitantes du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Une consommation excessive d'alcool dans le passé, des enzymes hépatiques durablement élevées, un antécédent d'affection hépatique, des affections hépatiques héréditaires dans la famille, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques ainsi qu'un traitement antérieur prolongé par du méthotrexate font partie des facteurs de risque d'une hépatotoxicité.
En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
En raison de l'effet toxique potentiel sur le foie, il ne faut pas administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par méthotrexate, sauf si cela est clairement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir la rubrique «Interactions»). Chez les patients qui utilisent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (p.ex. le léflunomide), les enzymes hépatiques doivent être contrôlées encore plus étroitement.
Chez les patients souffrant de diabète sucré insulinodépendant, une prudence particulière est généralement de rigueur car, dans des cas isolés, une cirrhose du foie s'est développée pendant le traitement par du méthotrexate, même sans augmentation des taux de transaminases.
4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et une analyse d'urine.
Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s'attendre, en cas d'insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets indésirables sévères.
En cas de possible insuffisance rénale (par ex. chez les patients âgés), la surveillance doit être étroite. Cela s'applique en particulier lors d'une administration simultanée d'autres médicaments qui diminuent l'excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
5. Examen du système respiratoire:
Veiller attentivement à déceler tout symptôme d'insuffisance respiratoire et, si nécessaire, à faire une épreuve fonctionnelle pulmonaire. Une affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition des symptômes pulmonaires (surtout une toux irritative sèche) ou d'une pneumonie aspécifique pendant le traitement par le méthotrexate, peut être l'indice d'une atteinte potentiellement dangereuse et impose l'interruption du traitement ainsi qu'une surveillance soigneuse. Même si le tableau clinique varie, les patients atteints d'une affection pulmonaire induite par le méthotrexate présentent typiquement une fièvre, une toux avec détresse respiratoire, une hypoxémie et un infiltrat sur la radiographie thoracique; il faut exclure des infections. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques. Une prudence particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) car celles-ci peuvent éventuellement être réactivées. Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».