Données précliniques

Toxicité de doses répétées
Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été notés d'une espèce à l'autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique.
Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une augmentation de l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et des tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie urinaire a été observée chez les rats traités par pioglitazone pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. La formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été considérées comme étant le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de pioglitazone provoquait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l'urine, provoquée par l'adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d'un régime, a diminué significativement l'incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle n'était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue. Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités à la pioglitazone jusqu'à 12 mois.
Cancérogenèse
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinédiones a augmenté le nombre de tumeurs du côlon. La pertinence de cette découverte est inconnue.