Composition

Principes actifs
Ruxolitinibum ut ruxolitinibi phosphas.
Excipients
Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E460), carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum (E464), povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas.
Comprimés (5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg)
Chaque comprimé de 5 mg contient 71,45 mg de lactose monohydraté et 0,32 mg de sodium.
Chaque comprimé de 10 mg contient 142,90 mg de lactose monohydraté et 0,65 mg de sodium.
Chaque comprimé de 15 mg contient 214,35 mg de lactose monohydraté et 0,97 mg de sodium.
Chaque comprimé de 20 mg contient 285,80 mg de lactose monohydraté et 1,29 mg de sodium.
Solution buvable 5 mg/ml
Propylène glycol (E1520) 150 mg, acide citrique anhydre (E330), parahydroxybenzoate de méthyle (E218) 1,2 mg, parahydroxybenzoate de propyle (E216) 0,4 mg, sucralose (E955), arôme de fraise, eau purifiée.

Indications/Possibilités d’emploi

Jakavi, comprimés:
Myélofibrose (MF)
Pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à la maladie chez les patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire ou à haut risque, de myélofibrose primitive ou de myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle.
Polyglobulie primitive (PP)
Pour le traitement des patients atteints de polyglobulie primitive qui sont résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée ou à un autre traitement cytoréducteur de première intention.
Jakavi, comprimés et solution buvable:
Maladie du greffon contre l'hôte (en anglais, Graftversus-Host Disease, GvHD)
Pour le traitement des patients à partir de 2 ans atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) de grade 2 ou plus qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante à une corticothérapie systémique (aGvHD réfractaire aux corticoïdes) (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être administré que par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des maladies myéloprolifératives.
Dose initiale
MF
La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de MF avec une numération des thrombocytes ≥50 000/mm3 est basée sur les valeurs de cette dernière (voir tableau).
Pour une numération des thrombocytes située entre 50 000 et 100 000/mm3, il existe peu de données comparatives concernant l'efficacité et la sécurité de 5 mg deux fois par jour par rapport à 10 mg deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
PP
La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de PP est de 10 mg deux fois par jour par voie orale.
On ne dispose que de données limitées sur la recommandation d'une dose initiale chez les patients atteints de PP dont la numération des thrombocytes est située entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.

En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines après les 4 premières semaines.
La dose maximale de Jakavi est de 25 mg deux fois par jour. En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais simplement prendre la dose suivante à l'heure normalement prévue.
aGvHD
La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) dépend de l'âge du patient.
Dose initiale en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë

Chez les patients âgés de 12 ans et plus, si nécessaire et en cas de tolérance suffisante, la dose peut être augmentée au plus tôt après trois jours de traitement à la dose maximale de 10 mg deux fois par jour, si le nombre de granulocytes neutrophiles et de thrombocytes s'élève à plus de 50% de celui du premier jour de traitement. Chez plus de 40% des patients de l'étude pivot, une augmentation de la dose à 10 mg deux fois par jour n'a pas été possible (voir «Efficacité clinique»), et les données disponibles n'ont pas démontré une meilleure efficacité de la dose maximale par rapport à la dose initiale recommandée de 5 mg deux fois par jour.
Ces doses initiales en cas de GvHD peuvent être prises sous forme de comprimés pour les patients à partir de 6 ans qui peuvent avaler les comprimés, ou sous forme de solution buvable pour les patients de moins de 12 ans.
Chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans, en cas d'utilisation de la solution orale, le volume de ruxolitinib qui doit être administré pour une dose de 5 mg deux fois par jour s'élève à 1 ml.
Le volume de ruxolitinib qui est administré lors de l'utilisation d'une dose de 4 mg/m² deux fois par jour est indiqué dans le tableau ci-dessous.
Tableau posologique pour la solution buvable de ruxolitinib (5 mg/ml) administrée à des patients âgés de 2 à moins de 6 ans atteints d'aGvHD, sur la base de la surface corporelle

Les recommandations de diminution progressive de la dose de Jakavi sont résumées à la rubrique «Durée du traitement».
Ajustements de la posologie

Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Avant le début du traitement, toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à stabilisation de la dose, puis selon l'indication clinique, une formule sanguine complète incluant la numération des thrombocytes et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) devra être réalisée et le taux de bilirubine mesuré.
En cas d'effets indésirables, la dose de Jakavi devra être ajustée comme indiqué dans le tableau. En cas de réduction de la dose, celle-ci pourra être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients qui reçoivent actuellement les comprimés de 10 mg de Jakavi deux fois par jour et à 5 mg une fois par jour chez les patients qui reçoivent actuellement les comprimés de 5 mg deux fois par jour. Pour la solution buvable, la dose initiale recommandée pour les patients présentant une GvHD doit être réduite de 50% et administrée deux fois par jour. Chez les patients qui ne tolèrent pas Jakavi à la dose réduite, le traitement devra être interrompu jusqu'à ce que les paramètres cliniques et/ou biologiques reviennent à leur valeur initiale.

Durée du traitement
Le traitement de la MF et de la PP peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable.
Le traitement doit être arrêté en cas d'augmentation du volume de la rate ou d'aggravation des symptômes associés à la maladie à la dose maximale.
En cas de GvHD, une diminution progressive de la dose de Jakavi après 6 mois de traitement peut être envisagée chez les patients présentant une réponse et après l'arrêt du traitement par corticoïdes. Une diminution progressive de la dose de Jakavi tous les deux mois est recommandée comme suit: 10 mg deux fois par jour, puis 5 mg deux fois par jour et enfin 5 mg une fois par jour. Si des signes ou symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la diminution progressive de la dose de Jakavi, une nouvelle escalade du traitement doit être envisagée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Pendant le traitement par Jakavi, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés. Jakavi ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr inférieure à 15 ml/min).

Patients âgés
Aucun ajustement supplémentaire de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques atteints de MF ou de PP n'ont pas été étudiées, et Jakavi n'est pas autorisé pour le traitement de ces patients.
Chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans atteints de GvHD aiguë, la sécurité et l'efficacité de Jakavi sont étayées par des preuves issues d'études cliniques (voir «Efficacité clinique»). Jakavi n'est pas autorisé pour le traitement de la GvHD aiguë chez les patients de moins de 2 ans.
Mode d'administration
Jakavi, comprimés et solution buvable peuvent être avalés au cours ou en dehors des repas.
Les patients doivent boire un verre d'eau après la prise de la solution buvable pour s'assurer que la totalité du médicament a été avalée. Jakavi sous forme de solution buvable peut également être administré par une sonde nasogastrique (NG) ou gastrique (G) de taille French 4 (ou plus) et d'une longueur d'au plus 125 cm. Après administration de la solution buvable, le tube doit être aussitôt rincé avec de l'eau.
Rincer le tube conformément aux recommandations du fabricant.
Une étude a examiné la compatibilité alimentaire dans différents aliments utilisés en tant que véhicules, par exemple jus de grenade, jus de pomme, compote de pomme, lait maigre, Similac® et eau. Le médicament était stable pendant 3 heures dans ces aliments.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Avant de commencer un traitement par Jakavi, il convient d'effectuer une formule sanguine complète. Le traitement par Jakavi peut induire une thrombopénie, une anémie et une neutropénie. Suivant l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui développent une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Des modifications de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées chez les patients développant une anémie. Une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 500/mm3) a généralement été réversible et a été traitée par un arrêt temporaire de Jakavi.
Infections
Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves, y compris des sepsis, sont survenues chez des patients traités par Jakavi. Les patients doivent être examinés pour évaluer le risque de développer des infections graves. Les patients doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'infection et, le cas échéant, recevoir immédiatement un traitement approprié. Le traitement par Jakavi ne doit être démarré qu'après résolution des infections graves actives.
Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients qui ont reçu Jakavi.
Avant le début du traitement, il convient de rechercher une éventuelle tuberculose active ou inactive («latente») conformément aux recommandations locales. Les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes ou récemment exposés à la tuberculose requièrent une surveillance attentive.
Les patients doivent être avertis du risque de zona.
Des augmentations de la charge virale de VHB (concentration d'ADN du VHB), avec ou sans augmentations concomitantes de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B et prenant Jakavi. L'effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux recommandations cliniques.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés sous traitement par ruxolitinib. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes neuropsychiatriques qui pourraient suggérer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, la prise de Jakavi doit être interrompue jusqu'à ce qu'une LEMP ait été exclue.
Cancer cutané non mélanocytaire (CCNM)
Chez les patients atteints de PP sous traitement par Jakavi, des formes non mélanocytaires de cancer cutané, incluant le carcinome basocellulaire, épidermoïde et à cellules de Merkel, ont été rapportées. La plupart de ces patients étaient déjà traités par hydroxyurée depuis longtemps et présentaient des antécédents de CCNM ou de lésions cutanées précancéreuses. Un lien causal avec le ruxolitinib n'a pas été établi. Chez les patients présentant un risque élevé de cancer cutané, il est recommandé d'effectuer des contrôles réguliers de la peau.
Anomalies lipidiques/taux de lipides augmentés
Le traitement par Jakavi a été associé à une augmentation des paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides. Une surveillance des paramètres lipidiques et un traitement des dyslipidémies conformément aux recommandations cliniques sont recommandés.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM)
Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque d'ECIM, notamment de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC (en comparaison avec les patients qui ont été traités par un inhibiteur du TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle JAKAVI n'est pas autorisé.
Avant l'instauration ou la poursuite d'un traitement par JAKAVI, il convient d'évaluer les bénéfices et les risques pour chaque patient, en particulier:
·chez les patients âgés de plus de 65 ans,
·chez les patients qui fument ou ont fumé,
·chez les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.
Les patients doivent être informés des symptômes des événements cardiovasculaires graves et des mesures à prendre lors de leur survenue.
Événements thromboemboliques
Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque de thrombose, notamment thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP) et thrombose artérielle (en comparaison avec les patients qui ont été traités par un inhibiteur de TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle JAKAVI n'est pas autorisé. La plupart de ces événements étaient graves et certains ont entraîné le décès.
Chez les patients souffrant de MF ou de PV qui ont été traités par JAKAVI dans les études cliniques, les taux d'événements thromboemboliques étaient similaires entre les patients traités par JAKAVI et les patients témoins.
Les médecins prescripteurs doivent évaluer les patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement pour ce qui concerne les facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être immédiatement examinés et traités de manière adaptée.
Tumeurs malignes secondaires
Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque de maladies malignes, en particulier carcinome pulmonaire et lymphome (en comparaison avec les patients qui ont été traités par un inhibiteur de TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle JAKAVI n'est pas autorisé.
Évaluez les bénéfices et les risques pour chaque patient avant l'instauration ou la poursuite du traitement par JAKAVI, en particulier:
·chez les patients âgés de plus de 65 ans,
·chez les patients qui fument ou ont fumé,
·chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de maladie maligne (par exemple, maladie maligne en cours ou antécédents de cancer autre que cancer cutané non mélanocytaire (CCNM) traité avec succès).
Effets d'un arrêt soudain
Après l'arrêt du traitement par Jakavi, il faut s'attendre à ce que les symptômes de la MF réapparaissent. Il a ainsi été rapporté des cas de patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'arrêt du traitement par Jakavi, notamment en présence d'une comorbidité aiguë. On ignore à ce jour si l'arrêt du traitement par Jakavi était responsable de ces événements. Si un arrêt immédiat ne s'avère pas nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi doit être envisagée, même s'il n'est pas certain que cela soit bénéfique.
Lactose
Jakavi, comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Jakavi, comprimés contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Propylène glycol
Jakavi, solution buvable contient 150 mg de propylène glycol par ml.
Parabènes
Jakavi, solution buvable contient des parabènes. Ceux-ci peuvent engendrer des réactions allergiques, y compris des réactions retardées.

Interactions

Médicaments qui peuvent influencer la concentration plasmatique du ruxolitinib
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et du kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,91 fois (ratio des moyennes géométriques (GMR [geometric mean ratio]) de l'ASC avec et sans kétoconazole (intervalle de confiance à 90%): 1,91 [1,72; 2,12]). La demi-vie a été allongée, passant de 3,7 à 6,0 heures.
Lorsque des patients atteints de MF ou de PP prennent Jakavi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose journalière totale de Jakavi doit être réduite d'environ 50%.
Aucune influence significative des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur les paramètres n'a été établie chez les patients atteints d'aGvHD dans le modèle de population pharmacocinétique. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler une éventuelle cytopénie et pour titrer la dose, le cas échéant, en fonction de la sécurité et de l'efficacité.
Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): l'administration concomitante de Jakavi et de fluconazole, un inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, à une dose unique de 400 mg, puis à une dose de 200 mg une fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 3,32 fois (GMR de l'ASC avec et sans fluconazole (intervalle de confiance à 90%): 3,32 [3,02; 3,65]). Chez les patients atteints de MF, de PP ou de GvHD, la dose de Jakavi doit être réduite de 50% en cas d'utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et d'érythromycine à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une légère augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,27 fois (GMR de l'ASC avec et sans érythromycine (intervalle de confiance à 90%): 1,27 [1,17; 1,38]).
Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés dès le début du traitement par un inhibiteur modéré du CYP3A4, à la recherche d'une éventuelle cytopénie.
Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant dix jours a entraîné une réduction de l'ASC du ruxolitinib de 0,292 fois (GMR de l'ASC avec et sans rifampicine (intervalle de confiance à 90%): 0,292 [0,213; 0,400]), et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors de l'instauration d'une administration concomitante avec un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
Glycoprotéine P et autres transporteurs: in vitro, le ruxolitinib n'était pas un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Un ajustement posologique n'est pas recommandé lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.
Autres interactions médicamenteuses étudiées
Substrats du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de midazolam (substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une légère augmentation de l'ASCinf du ruxolitinib de 1,09 fois (GMR de l'ASC avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,09 [1,03; 1,16]) et une augmentation de la Cmax du ruxolitinib de 1,14 fois (GMR de la Cmax avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,14 [1,05; 1,25]).
Contraceptifs oraux: une étude menée chez des sujets sains a montré que Jakavi n'influence pas la pharmacocinétique d'un contraceptif oral qui contient de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que l'efficacité contraceptive de cette association soit altérée par l'administration concomitante du ruxolitinib.
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP): le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. À des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib n'a pas entraîné d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
Systèmes de transport: à des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition de Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Jakavi (méthodes entraînant un taux de grossesse < 1%).
Grossesse
On ne dispose pas de données cliniques suffisantes issues d'études bien contrôlées menées chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
L'utilisation de Jakavi durant la grossesse n'est pas recommandée. En cas d'utilisation de Jakavi pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée du risque pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le ruxolitinib passe dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du ruxolitinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. Le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rates allaitantes. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves de Jakavi chez le nourrisson allaité, il convient de décider au cas par cas d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Il est recommandé aux femmes suivant un traitement par Jakavi de ne pas allaiter.
Fertilité
Dans des expérimentations animales, aucun effet n'a été observé sur la fertilité ou sur les capacités de reproduction des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Jakavi n'a pas d'effet sédatif ou alors un effet sédatif négligeable, et on ne s'attend pas à ce qu'il exerce une influence directe sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables médicamenteux décrits ci-dessous résultent de la prise en compte de toutes les sources d'informations relatives à la sécurité, y compris les études cliniques, les études réalisées après la mise sur le marché et les rapports issus de la littérature. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études pivots de phase 3 et le suivi à long terme.
Myélofibrose
Les données sur la sécurité d'emploi à long terme (suivi d'une durée allant jusqu'à 5 ans) issues de deux études pivots de phase 3 au cours desquelles 457 patients atteints de MF et traités par le ruxolitinib ont été évalués, y compris les données des patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (N = 301, exposition: de 0,3 à 68,1 mois, exposition moyenne: 33,4 mois) et les données des patients provenant du bras témoin et ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 156), indiquent que la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté proportionnellement à la durée de la période de suivi.
Dans les deux études pivots de phase 3 ainsi que pendant le suivi à long terme, la durée médiane d'exposition a été de 30,5 mois (plage: 0,3–68,1 mois).
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été l'anémie (83,8%), la thrombopénie (80,5%) et la neutropénie (20,8%).
Les effets indésirables non hématologiques ont été des hématomes (33,3%), des vertiges (21,9%) et des infections des voies urinaires (21,4%), ainsi qu'une augmentation de l'ALAT (40,7%), de l'ASAT (31,5%) et une hypertriglycéridémie (25,2%).
Le traitement a été interrompu chez 30,0% des patients traités par le ruxolitinib en raison de la survenue d'événements indésirables.
Polyglobulie primitive
La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PP issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 184) et celles de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156): en cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence totale des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté; il n'en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l'étude.
L'exposition médiane sur laquelle les catégories de fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PP sont basées a été de 41,7 mois (plage: 0,03–59,7 mois).
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été l'anémie (61,8%) et une augmentation des taux d'ALAT (45,3%).
Les effets indésirables hématologiques (de tous grades selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events])) ont été l'anémie (61,8%) et la thrombopénie (25,0%). Chez 2,9% et 2,6% des patients, respectivement, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été la prise de poids (20,3%), les vertiges (19,4%) et les céphalées (17,9%).
Les trois anomalies des valeurs biologiques non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE), identifiées comme effets indésirables, ont été une augmentation de l'ALAT (45,3%), une augmentation de l'ASAT (42,6%) et une hypercholestérolémie (34,7%). La majorité a correspondu à un grade 1 à 2 avec une ASAT augmentée de grade 4.
Une interruption du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables, indépendamment du lien de causalité, a été observée chez 19,4% des patients traités par ruxolitinib.
GvHD aiguë
La sécurité de Jakavi chez les patients atteints de GvHD aiguë a été examinée dans l'étude pédiatrique de phase II REACH4 (n = 45), chez des patients adultes dans le cadre de l'étude de phase II REACH1 (n = 71) et chez des patients adultes et adolescents dans le cadre de l'étude de phase III REACH2 (n = 201), incluant les données des patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n = 152) et des patients recevant le ruxolitinib après un transfert depuis le bras témoin (n = 49).
Les catégories de fréquence des effets secondaires énumérés dans les tableaux qui suivent, reposent sur les données regroupées de 272 patients adultes et adolescents (étude REACH1 et étude REACH2). L'exposition médiane a atteint 7,9 semaines (plage: 0,3–115,9 semaines).
La fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques des études REACH2 et REACH4 (n = 51) est décrite dans le texte qui suit et sous forme de notes de bas de tableau, s'il existe une différence significative avec la fréquence observée dans la population adulte/adolescente. Dans le groupe des patients pédiatriques, l'exposition médiane s'élevait à 16,7 semaines (plage: 1,1 à 48,9 semaines).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥50%) ont été la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie, la pancytopénie, l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT). Parmi les effets indésirables, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients adultes/adolescents (REACH1 + REACH2) que chez les patients pédiatriques (REACH2 + REACH4) (différence ≥10%), on trouve un sepsis (24,6% comparé à 9,8%), une thrombopénie (84,9% comparé à 55,1%) et des nausées (20,6% comparé à 3,9%). L'hypercholestérolémie a été rapportée plus fréquemment chez les patients pédiatriques (chez lesquels aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été signalé) que chez les patients adultes/adolescents (61,2% vs.49,2%).
La majorité des effets indésirables ont été de gravité de grade 1 ou 2. Parmi les effets indésirables de grade ≥3, signalés chez ≥10% des patients, on peut citer la pancytopénie, la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie, le sepsis, l'augmentation de l'ALAT et les infections dues au cytomégalovirus (CMV). L'EI thrombopénie de grade ≥3 a été plus fréquemment rapporté (différence ≥10%) chez les patients adultes/adolescents par rapport aux patients pédiatriques (69,9% vs 33,3%), de même que le sepsis de grade ≥3 (21,7% vs. 7,8%). Chez les patients pédiatriques, la neutropénie (54,0% vs 39,2%) et l'hypertension artérielle (15,7% vs 7,7%) ont été signalées plus fréquemment (différence ≥10%) comme effets secondaires de grade ≥3.
Chez les patients pédiatriques (REACH2 + REACH4), les paramètres vitaux les plus anormaux qui ont été observés à tout moment pendant les études étaient un pouls élevé (94,1%), ainsi que des tensions artérielles diastolique et systolique élevées (respectivement 62,7%).
Une interruption du traitement en raison d'effets indésirables, indépendamment de la causalité, a été rapportée chez 30,1% des patients traités par ruxolitinib dans REACH1 et REACH2, et chez 21,6% des patients pédiatriques regroupés dans REACH2 et REACH4.
Chez les patients âgés de > 65 ans traités par ruxolitinib pour une GvHD, une incidence numériquement plus élevée d'infections et d'hématomes a été observée. Dans une étude clinique menée chez des patients traités par ruxolitinib pour leur aGvHD, une incidence accrue de GvHD chronique a été observée par rapport au bras témoin (meilleur traitement disponible).
Dans une étude clinique menée chez des patients adolescents et adultes présentant une GvHD chronique (REACH3) et traités par ruxolitinib, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que chez les patients présentant une GvHD aiguë: élévation de la créatinine (38,4%, dont 1,3% de grade 3), augmentation de la lipase (35,9%), augmentation de l'amylase (32,3%), augmentation de la créatine kinase (31,0%, dont 1% de grade 3 et 1,4% de grade 4), constipation (6,6%) et infections à virus BK (4,9%, dont 0,4% de grade 3).
Effets indésirables observés lors des études cliniques et issus des données postcommercialisation
La liste des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phases 2 et 3 mentionnées dans les paragraphes précédents.
Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000).
Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital ou entraînant un handicap.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë

Les catégories de fréquence des effets secondaires sont basées sur 272 patients adultes et adolescents, sauf indication contraire.
1 Catégorie de fréquence basse (fréquent) observée chez les patients pédiatriques pour les effets secondaires suivants: sepsis (9,8%), infection des voies urinaires (9,8%) et nausées (3,9%).
2 La fréquence indiquée est basée sur les patients pédiatriques car la catégorie de fréquence pour le grade ≥3 est plus élevée que chez les adultes/adolescents; hypertension tous grades 15,8% (très fréquent), grade 3 7,7% (fréquent).
3 La pancytopénie comprend: thrombopénie, anémie, neutropénie et autres événements dus à la cytopénie, qui ne se sont pas nécessairement produits en même temps.
4 Fréquence basée exclusivement sur l'étude REACH2.
Description d'effets indésirables médicamenteux sélectionnés
Infections
Dans les études pivots de phase III portant sur la MF, des cas d'infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas de zona chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients traités par ruxolitinib n'a mis en évidence aucune tendance à l'augmentation de la fréquence des cas de sepsis au cours du temps.
Dans les études portant sur l'aGvHD (REACH1 et REACH2), une infection bactérienne a été rapportée chez 28,3% des patients (21,0% de grade ≥3), une infection virale chez 44,1% des patients (19,1% de grade ≥3), et d'autres infections par des pathogènes non spécifiés chez 54,8% des patients (34,9% de grade ≥3). Les infections bactériennes les plus fréquemment rapportées ont été les suivantes: infection à entérocoques (4,0%), infection bactérienne non spécifiée (2,9%) et infection à staphylocoques (2,2%). Les infections virales les plus souvent rapportées ont été les suivantes: réactivation d'une infection à cytomégalovirus (18,0%), infection à cytomégalovirus (7,4%) et infection à virus BK (3,3%). Autres infections par des pathogènes non spécifiés: sepsis (12,9%), pneumonie (11,8%) et infection des voies urinaires (8,5%).
Des infections par CMV ont été rapportées chez 31,4% des patients pédiatriques regroupés atteints d'une GvHD aiguë (grade 3, 5,9%).
Les infections des voies urinaires et le sepsis ont été rapportés moins fréquemment dans le groupe des patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë (respectivement 9,8%) que chez les patients adultes et adolescents dans REACH2.
Hémorragies
Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras témoins (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
Au cours de la phase comparative des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par ruxolitinib et chez respectivement 15,3% et 12,0% des patients traités par le meilleur traitement disponible. Pendant le suivi à long terme des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 0,3% et 3,5% des patients, respectivement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de Jakavi.
Des mesures de soutien appropriées doivent être prises en cas de besoin.
On ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse augmente l'élimination de Jakavi.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EJ01
Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 pour JAK1 de 3,3 nM et pour JAK2 de 2,8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de signalisation JAK englobent le recrutement de transducteurs de signaux et activateurs de la transcription (STAT [Signal Transducers and Activators of Transcription]) pour les récepteurs des cytokines ainsi que l'activation et la localisation consécutive des STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Une perturbation de la régulation de la voie de signalisation JAK-STAT a été associée à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.
Il est probable que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs constituent les facteurs déclenchants de la myélofibrose (MF) et de la polyglobulie primitive (PP). Chez les patients atteints de PP, des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) ont été retrouvées dans > 95% des cas.
Le ruxolitinib inhibe la voie de signalisation JAK-STAT et la prolifération cellulaire des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine mutée JAK2V617F (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris présentant une NMP avec mutation JAK2V617F, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules présentant principalement la mutation JAK2V617F dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNFalpha, IL-6) et prolongé significativement la survie des souris.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération et de l'activation de différents types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD. Dans un modèle murin de la GvHD aiguë, l'administration orale du ruxolitinib a été associée à une réduction de l'expression des cytokines inflammatoires dans des homogénats de gros intestin et à une réduction de l'infiltration des cellules immunitaires dans le gros intestin.
Pharmacodynamique
Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé, de patients atteints de MF et de patients atteints de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients atteints de MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients atteints de PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
Dans une étude sur l'intervalle QT chez des sujets sains à des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.
Efficacité clinique
Myélofibrose (MF)
Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primitive ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients présentant une rate augmentée palpable d'au moins 5 cm en dessous du rebord costal et faisant partie de la catégorie 2 de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération des thrombocytes: en cas de numération des thrombocytes comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour; en cas de numération des thrombocytes > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
Les patients présentant une numération des thrombocytes ≤100 000/mm3 n'ont pas été inclus dans les études COMFORT.
Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été ajustées de la manière suivante, en fonction de la numération des thrombocytes: en cas de numérations des thrombocytes comprises entre 100 000 et ≤125 000/mm3, 20 mg deux fois par jour; entre 75 000 et ≤100 000/mm3,10 mg deux fois par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3, 5 mg deux fois par jour.
Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de myélofibrose primitive ou de MF secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération des thrombocytes initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
Les critères d'évaluation secondaires incluaient: la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Myelofibrosis Symptom Assessment Form] v2.0) modifié; la variation du score total de symptômes entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié, ainsi que le taux de survie globale.
COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale et la survie globale.
Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primitive. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (18%).
Soixante-seize pour cent des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. À l'inclusion dans l'étude, 37,4% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 31,6% une anémie de grade 2 et 4,5% une anémie de grade 3, tandis que dans le bras placebo l'incidence de l'anémie était de 35,8% pour le grade 1, de 35,1% pour le grade 2, de 4,6% pour le grade 3 et de 0,7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12,9% des patients du bras Jakavi et chez 13,2% des patients du bras placebo.
Dans COMFORT-II, 53% des patients présentaient une myélofibrose primitive. D'autres patients présentaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'inclusion dans l'étude, 34,2% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 alors que dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% présentaient une anémie de grade 1, 27,4% une anémie de grade 2, 13,7% une anémie de grade 3 et 1,4% une anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du bras Jakavi versus 9,6% dans le bras BAT. À l'inclusion dans l'étude, 19% des patients ont été considérés comme nécessitant une transfusion. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté à la semaine 24 une réduction du volume de la rate ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté à la semaine 48 une réduction du volume de la rate ≥35% par rapport à la valeur initiale, alors que dans le groupe sous meilleur traitement disponible une réduction du volume de la rate ≥35% a été constatée chez 0% (IC95 0%, 5,0%) (p < 0,0001) des patients. À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie sous-jacente, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primitive, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans l'étude COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primitive, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89% et de 87%, respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52% dans COMFORT-II.
Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le risque de mortalité globale a été plus faible pour le ruxolitinib après une durée médiane de suivi d'environ 3 ans: HR 0,69 (IC à 95% 0,46–1,029; p = 0,067) et HR 0,48 (IC à 95% 0,28–0,95; p = 0,009).
À la fin de l'étude COMFORT-I, une réduction de 30,7% du risque de mortalité globale a pu être maintenue après une durée médiane de suivi de 61,7 mois (HR 0,693; IC à 95%: 0,503–0,956, p = 0,025). À la fin de l'étude COMFORT-II également, la réduction du risque de mortalité globale après une durée médiane de suivi de 55,9 mois était cohérente avec celle observée dans COMFORT-I (HR 0,67, IC à 95%: 0,44–1,02, p = 0,062).
La durée médiane de survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras Jakavi. Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QdV). Une amélioration de l'histologie de la moelle osseuse dans la myélofibrose n'a pas été documentée.
Polyglobulie primitive (PP)
Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée contre un traitement actif (RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients atteints de PP qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT (meilleur traitement disponible). La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible a été choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
L'âge médian était de 60 ans (tranche d'âge: de 33 à 90 ans). Chez les patients du bras ruxolitinib, le diagnostic de PP datait de 8,2 ans, comme valeur médiane, et la durée médiane du traitement préalable par hydroxyurée était d'environ 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient eu au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la visite préliminaire.
Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45% qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient la proportion de patients qui ont atteint le critère d'évaluation principal et qui étaient encore sans progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète à la semaine 32.
L'étude a atteint son objectif principal et, dans le groupe Jakavi, une proportion plus élevée de patients a atteint le critère d'évaluation principal composite ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont obtenu une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur contrôle de l'hématrocrite a été atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate ≥35% a été observée chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire à Jakavi soit maintenue pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 92%.
De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi soit maintenue pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score total des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]), comportant 14 questions. À la semaine 32, respectivement 49% et 64% des patients traités par ruxolitinib avaient obtenu une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11%, respectivement, des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre un traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionné par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
RESPONSE 2 a atteint son objectif principal puisque la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d'évaluation principal a été supérieure à celle du bras BAT (62,2% vs 18,7%, p < 0,0001). Le principal critère d'évaluation secondaire a également été atteint puisqu'une rémission hématologique complète a été observée chez une proportion de patients du bras Jakavi (23,0%) significativement supérieure à celle du groupe BAT (5,3%, p = 0,0019). À la semaine 28, la proportion de patients ayant obtenu une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon le score total des symptômes du MPN-SAF a été de 45,3% dans le bras Jakavi et de 22,7% dans le bras BAT.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD)
Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])) survenant après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
L'étude incluait 49 patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes. L'âge médian de ces patients était de 57 ans (tranche d'âge: de 18 à 72 ans) et 53% étaient de sexe féminin. Au début de l'étude, 27% présentaient une aGvHD de grade 2, 55% de grade 3 et 18% de grade 4; 84% présentaient une aGvHD viscérale. La durée médiane de la corticothérapie antérieure au début de l'étude était de 15 jours (plage: 3–106 jours).
L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont obtenu une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir de la réponse au jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans un autre organe par rapport à l'évaluation précédente de la réponse).
Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC) ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert selon un ratio de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë chez les patients pédiatriques
Dans REACH4, 45 patients pédiatriques âgés de ≥2 ans à < 18 ans et atteints d'une GvHD aiguë de grade II-IV ont été traités par Jakavi en plus de corticostéroïdes. Les patients ont été répartis dans les groupes suivants en fonction de leur âge:
Groupe 1 (âgés de ≥12 ans à < 18 ans, N = 18)
Groupe 2 (âgés de ≥6 ans à < 12 ans, N = 12)
Groupe 3 (âgés de ≥2 ans à < 6 ans, N = 15)
Les doses utilisées dans chaque groupe sont mentionnées dans le tableau qui suit. Les patients ont été traités pendant 24 semaines ou jusqu'à arrêt du traitement. Jakavi a été administré sous forme de comprimés de 5 mg ou de gélule/solution buvable pour patients pédiatriques de < 12 ans.
Selon les critères institutionnels ou, en l'absence de critères institutionnels, selon la décision du médecin, 32 patients ont été considérés comme réfractaires aux stéroïdes et ne devaient pas avoir reçu plus d'un autre traitement systémique antérieur contre la GvHD aiguë, en plus des corticostéroïdes. Dans l'étude REACH4, 39 patients (86,7%) ont reçu une prophylaxie antérieure de la GvHD. Les traitements de la GvHD aiguë les plus fréquemment rapportés (≥15%) étaient la méthylprednisolone (au total 42,2%), la prednisolone (au total 31,1%) et la ciclosporine (au total 15,6%).
En plus de Jakavi, les patients pouvaient recevoir des soins standard de soutien après la greffe allogénique de cellules souches, notamment des anti-infectieux et des transfusions. En fonction des directives de l'établissement, la poursuite de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques, d'inhibiteurs de la calcineurine (ICN) (ciclosporine ou tacrolimus) et/ou des corticothérapies topiques a été autorisée. Au début de l'étude, les 45 patients pédiatriques ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 2,0 mg/kg/jour. La dose médiane de corticostéroïde administrée au jour 28 et à la FdT, était respectivement de 1,3 et 1,1 mg/kg/jour. 28 patients (62,2%) ont réussi à diminuer progressivement les corticostéroïdes systémiques jusqu'à la FdT. 40 patients (88,9%) ont reçu concomitamment des inhibiteurs de la calcineurine (ICN). Jakavi pouvait être diminué progressivement après la visite à partir du jour 56.
La proportion de garçons était de 62,2% (n = 28) et de filles de 37,8% (n = 17). Vingt-sept patients (60,0%) étaient atteints d'une maladie maligne sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8%).
Au début du traitement, 64,4% des patients avaient une GvHD aiguë de grade 2, 26,7% de grade 3 et 8,9% de grade 4.
Le TRG au jour 28 (critère d'évaluation principal de l'efficacité) dans REACH4 s'élevait à 84,4% (IC à 90%: 72,8, 92,5) pour tous les patients, avec une RC chez 48,9% des patients et une RP chez 35,6% des patients. En ce qui concerne le statut avant le traitement, le TRG s'élevait au jour 28 à 90,6% chez les patients résistant aux stéroïdes.
Le TRG au jour 56 (mesuré sur la proportion de patients qui avaient atteint une RC ou une RP au jour 28, qui s'était maintenue jusqu'au jour 56) s'élevait à 66,7% pour tous les patients de REACH4 et à 68,8% pour les patients résistant aux stéroïdes.
Le TRG de tous les patients pédiatriques sous Jakavi est présenté dans le tableau ci-dessous.
Taux de réponse globale au jour 28 chez les patients pédiatriques atteints de la maladie du greffon contre l'hôte aiguë dans REACH4

Pharmacocinétique

Absorption
Selon le système de classification biopharmaceutique, le ruxolitinib appartient au groupe de molécules de classe I à haute perméabilité, à forte solubilité et à propriétés de dilution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après la prise orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte environ 1 heure après la prise.
La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax moyenne et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses allant de 5 à 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax moyenne a été modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne est restée presque inchangée (augmentation de 4%).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (steady state) (VD,ss) est de 725 l avec une variabilité interindividuelle de 29,4% chez les patients atteints de MF et de 75 l avec une variabilité interindividuelle de 22,6% chez les patients atteints de PP. Le VD,ss moyen chez les patients adolescents et adultes atteints d'une GvHD aiguë se situe à 67,5 litres.
En présence de concentrations de ruxolitinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) est de l'ordre de 97% in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez des rats a montré que le ruxolitinib ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Le métabolisme s'effectue dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance présente (60%). Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale, et d'autres métabolites ont été identifiés dans des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites contribuent à hauteur de la moitié à un cinquième à l'activité pharmacologique de la substance mère sur les JAK.
Élimination
L'élimination a principalement lieu par métabolisme, 74% de la radioactivité étant excrétée dans les urines et 22% dans les fèces. Le principe actif inchangé représente moins de 1% de la radioactivité totale excrétée. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Chez les patients atteints de PP, la clairance est de 12,7 l/heure, avec une variabilité interindividuelle de 42%, et aucun lien entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou l'origine ethnique n'a été mis en évidence dans ce groupe de patients.
La clairance chez les patients atteints de MF est de 17,7 l/heure chez les femmes et de 22,1 l/heure chez les hommes avec une variabilité de 39% entre les sujets testés.
La clairance se situe à 10,4 l/h chez les patients adultes et adolescents atteints de GvHD aiguë, la variabilité entre les participants à l'étude étant de 48,7%.
Linéarité/non-linéarité
Des études avec des doses uniques et des doses répétées ont mis en évidence une relation dose-proportionnelle.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'ASC moyenne du ruxolitinib (après administration d'une dose de 25 mg) a été augmentée respectivement de 87%, 28% et 65% par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec la sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. En présence d'une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination terminale a été allongée par rapport à celle des sujets sains (4,1–5,0 heures versus 2,8 heures).
Une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère (critères NCI) chez les patients atteints de GvHD n'a démontré aucune influence significative sur les paramètres dans le modèle de population pharmacocinétique.
Chez les patients atteints de GvHD avec atteinte hépatique, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ruxolitinib en cas d'aGvHD hépatique de grade 1, 2 ou 3 n'a été observé.
Chez les patients atteints d'aGvHD hépatique de grade 4, une clairance apparente plus faible du ruxolitinib a été observée par rapport aux patients sans aGvHD hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites actifs du ruxolitinib ont augmenté avec le grade de sévérité de l'insuffisance rénale et l'effet a été maximal chez les patients insuffisants rénaux dialysés. Le ruxolitinib n'est pas éliminé par la dialyse.
Influence de l'âge, du sexe ou de la race
Sur la base d'études réalisées chez des sujets sains, aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observée en fonction du sexe ou de la race.
Pharmacocinétique de population
Une étude sur la pharmacocinétique dans différentes populations de patients atteints de MF n'a mis en évidence aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou la race des patients. Chez les patients atteints de PP et les patients atteints de GvHD, aucune relation entre la clairance orale, l'âge ou l'origine ethnique des patients n'a pu être établie.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Jakavi n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints de MF ou de PP et âgés de < 18 ans.
Comme pour les patients adultes atteints de GvHD, le ruxolitinib a également été absorbé rapidement chez les patients pédiatriques atteints de GvHD après administration orale. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VD,ss) chez les patients pédiatriques atteints de GvHD et ayant une surface corporelle (SC) inférieure à 1 était d'environ 30 l. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez les patients pédiatriques atteints de GvHD, la clairance du ruxolitinib a diminué avec la réduction de la SC. Chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë et ayant une SC inférieure à 1, la clairance était comprise entre 6,5 et 7 l/h. Après correction de l'effet de la SC, d'autres facteurs démographiques, tels que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au ruxolitinib.
L'administration de 5 mg deux fois par jour à des enfants âgés de 6 à 11 ans et de 4 mg/m² deux fois par jour à des enfants âgés de 2 à 5 ans a conduit à une exposition comparable à celle d'une dose de 5 mg deux fois par jour chez les adultes atteints de GvHD aiguë.
Le ruxolitinib n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de GvHD âgés de moins de 2 ans.

Données précliniques

Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie réalisée chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études réalisées chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (nonadverse effect level) ont été respectivement 15,7 fois et 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
Génotoxicité et carcinogénicité
Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'a été carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
Toxicité pour la reproduction
Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses supérieures ou égales à 30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de malformation liée au traitement n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez des rates, des rates gravides ont reçu, de l'implantation jusqu'à l'allaitement, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. À la dose la plus élevée évaluée (correspondant à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour), aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé chez les jeunes sur l'indice de fertilité, ni sur la survie maternelle et embryo-fœtale, la croissance et les différents paramètres du développement.
Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
Comprimés
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et à température ambiante (15–25 °C).
Solution buvable
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, ne pas congeler. À utiliser dans les 60 jours après ouverture du flacon.

Numéro d’autorisation

62126 (Swissmedic)
69722 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés de 5 mg: 56, 3 × 56. [A]
Comprimés de 10 mg: 56, 3 × 56. [A]
Comprimés de 15 mg: 56, 3 × 56. [A]
Comprimés de 20 mg: 56, 3 × 56. [A]
Solution buvable: 1 flacon de 60 ml (5 mg/ml), 2 seringues d'administration, 1 adaptateur de flacon [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Décembre 2024