Propriétés/Effets

Code ATC
L01EJ01
Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 pour JAK1 3,3 nM et pour JAK2 2,8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de transmission des signaux JAK englobent le recrutement de transducteurs de signaux et activateurs de la transcription (STAT [Signal Transducers and Activators of Transcription]) pour les récepteurs des cytokines et l'activation et la localisation consécutive des STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Une perturbation de la régulation de la transmission des signaux JAK-STAT a été associée à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.
Il est probable que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs constituent les facteurs déclenchants de la myélofibrose (MF) et de la polyglobulie primitive (PP). Chez les patients PP, des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) ont été retrouvées dans > 95% des cas.
Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617F-mutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNFalpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération et de l'activation de différents types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD. Dans un modèle murin de la GvHD aiguë, l'administration orale du ruxolitinib a été associée à une réduction de l'expression des cytokines inflammatoires dans des homogénats de gros intestin et à une réduction de l'infiltration cellulaire dans le gros intestin.
Pharmacodynamique
Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé et de patients atteints de MF et de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
Dans une étude sur l'intervalle QT chez des sujets sains à des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'action sur la repolarisation cardiaque.
Efficacité clinique
Myélofibrose (MF)
Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primaire ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie 2 de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de numération thrombocytaire > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
Les patients présentant une numération thrombocytaire ≤100 000/mm3 n'ont pas été inclus dans les études COMFORT.
Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été ajustées de la manière suivante, en fonction de la numération thrombocytaire: pour des numérations thrombocytaires comprises entre 100 000 et ≤125 000/mm3 20 mg deux fois par jour, entre 75 000 et ≤100 000/mm3 10 mg deux fois par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3 5 mg deux fois par jour.
Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou de MF secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération thrombocytaire initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la Semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
Les critères secondaires incluaient la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score de symptômes global à la Semaine 24 versus valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Symptom Assessment Form] v2.0) modifié pour la myélofibrose; la variation du score de symptômes global entre le début de l'étude et la Semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié pour la myélofibrose, ainsi que le taux de survie globale.
COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la Semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
Les critères secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale et la survie globale.
Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (18%).
Soixante-seize pour cent des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. À l'entrée dans l'étude, 37,4% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 31,6% une anémie de grade 2 et 4,5% une anémie de grade 3, tandis que dans le bras placebo l'incidence de l'anémie était de 35,8% pour le grade 1, de 35,1% pour le grade 2, 4,6% pour le grade 3 et de 0,7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12,9% des patients du bras Jakavi et chez 13,2% des patients du bras placebo.
Dans COMFORT-II, 53% des patients présentaient une myélofibrose primaire. D'autres patients présentaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'inclusion dans l'étude, 34,2% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 alors que dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% présentaient une anémie de grade 1, 27,4% une anémie de grade 2, 13,7% une anémie de grade 3 et 1,4% une anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du bras Jakavi versus 9,6% dans le bras BAT. Dix-neuf pour cent des patients ont été considérés comme nécessitant une transfusion à l'inclusion dans l'étude. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la Semaine 24 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la Semaine 48 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la Semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie principale, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primaire, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89% et de 87% respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52% dans COMFORT-II.
Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le risque de mortalité globale a été plus faible pour le ruxolitinib après un suivi moyen d'environ 3 ans: HR 0,69 (IC à 95% 0,46–1,029; p = 0,067) et HR 0,48 (IC à 95% 0,28–0,95; p = 0,009).
À la fin de l'étude COMFORT-I, une réduction de 30,7% du risque de mortalité globale avait pu être maintenue après une durée médiane de suivi de 61,7 mois (HR 0,693; IC à 95%: 0,503–0,956, p = 0,025). À la fin de l'étude COMFORT-II également, la réduction du risque de mortalité globale après une durée médiane de suivi de 55,9 mois était cohérente avec celle observée dans COMFORT-I (HR 0,67, IC à 95%: 0,44–1,02, p = 0,062).
La durée médiane de survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras Jakavi. Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QdV). Une amélioration de l'histologie de la moelle osseuse dans la myélofibrose n'a pas été rapportée.
Polyglobulie primitive (PP)
Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée par un principe actif (RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients PP, qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
L'âge médian était de 60 ans (extrêmes: 33–90 ans). Chez les patients du bras ruxolitinib, le diagnostic de PP datait de 8,2 ans, comme valeur médiane, et la durée médiane du traitement préalable par hydroxyurée était d'environ 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient eu au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la visite préliminaire.
Le critère d'évaluation principal combiné était le nombre de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45%, qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient le nombre de patients qui ont atteint le critère principal et étaient encore sans progression à la Semaine 48, ainsi que le nombre de patients avec rémission hématologique complète à la Semaine 32.
L'étude a atteint son objectif principal et, dans le groupe Jakavi, un nombre plus élevé de patients a atteint le critère principal combiné ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont atteint une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur contrôle de l'hématrocrite a été atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate ≥35% a été observée chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse, a été de 92%.
De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients avec rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients avec réponse primaire durable à la Semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score global des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]) par 14 questions. À la Semaine 32, 49% et 64% respectivement des patients traités par ruxolitinib avaient atteint une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11% respectivement des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la Semaine 80 et à la Semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la Semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la Semaine 80 et 6 patients à la Semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la Semaine 32 à la Semaine 80 ou à la Semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP, qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionnés par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'efficacité principal était le nombre de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la Semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'efficacité secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la Semaine 28.
RESPONSE 2 a atteint son objectif principal puisque la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d'efficacité principal a été supérieure à celle du bras BAT (62,2% vs 18,7%, p < 0,0001). Le principal critère d'efficacité secondaire a également été atteint puisqu'une rémission hématologique complète a été observée chez une proportion de patients du bras Jakavi (23,0%) significativement supérieure à celle du groupe BAT (5,3%, p = 0,0019). À la Semaine 28, la proportion de patients ayant atteint une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon le score global des symptômes du MPN-SAF a été de 45,3% dans le bras Jakavi et de 22,7% dans le bras BAT.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD)
Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patientsatteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])), survenant après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
L'étude incluait 49 patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes. L'âge médian de ces patients était de 57 ans (extrêmes: 18–72 ans) et 53% étaient de sexe féminin. Au début de l'étude, 27% présentaient une aGvHD de grade 2, 55% de grade 3 et 18% de grade 4; 84% présentaient une aGvHD viscérale. La durée médiane de la corticothérapie antérieure au début de l'étude était de 15 jours (extrêmes: 3–106 jours).
L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au Jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au Jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont développé une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir des réponses au Jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans d'autres organes par comparaison à l'évaluation précédente de la réponse).
Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus, atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC), ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert selon un ratio de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.