Données précliniques

Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (nonadverse effect level) ont été 15,7 fois, respectivement 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du Jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au Jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du Jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au Jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du Jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au Jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le Jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le Jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le Jour 14 ou le Jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
Génotoxicité et carcinogénicité
Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'a été carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (Jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses ≥30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de malformation liée au traitement n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
Dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates, des rates gravides ont reçu, de l'implantation jusqu'à l'allaitement, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. À la dose la plus élevée évaluée (correspondant à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour), aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé chez les jeunes sur l'indice de fertilité, ni sur la survie maternelle et embryo-fœtale, la croissance et les différents paramètres du développement.
Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au Jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.