Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables médicamenteux décrits ci-dessous résultent de la prise en compte de toutes les sources d'informations relatives à la sécurité, y compris les études cliniques, les études réalisées après la mise sur le marché et les rapports issus de la littérature. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études pivots de phase 3 et le suivi à long terme.
Myélofibrose
Les données sur la sécurité d'emploi à long terme (suivi d'une durée allant jusqu'à 5 ans) issues de deux études pivots de phase 3 au cours desquelles 457 patients atteints de MF et traités par le ruxolitinib ont été évalués, y compris les données des patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (N = 301, exposition: de 0,3 à 68,1 mois, exposition moyenne: 33,4 mois) et les données des patients provenant du bras témoin et ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 156), indiquent que la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté proportionnellement à la durée de la période de suivi.
Dans les deux études pivots de phase 3 ainsi que pendant le suivi à long terme, la durée médiane d'exposition a été de 30,5 mois (plage: 0,3–68,1 mois).
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été l'anémie (83,8%), la thrombopénie (80,5%) et la neutropénie (20,8%).
Les effets indésirables non hématologiques ont été des hématomes (33,3%), des vertiges (21,9%) et des infections des voies urinaires (21,4%), ainsi qu'une augmentation de l'ALAT (40,7%), de l'ASAT (31,5%) et une hypertriglycéridémie (25,2%).
Le traitement a été interrompu chez 30,0% des patients traités par le ruxolitinib en raison de la survenue d'événements indésirables.
Polyglobulie primitive
La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PP issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 184) et celles de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156): en cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence totale des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté; il n'en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l'étude.
L'exposition médiane sur laquelle les catégories de fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PP sont basées a été de 41,7 mois (plage: 0,03–59,7 mois).
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été l'anémie (61,8%) et une augmentation des taux d'ALAT (45,3%).
Les effets indésirables hématologiques (de tous grades selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events])) ont été l'anémie (61,8%) et la thrombopénie (25,0%). Chez 2,9% et 2,6% des patients, respectivement, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été la prise de poids (20,3%), les vertiges (19,4%) et les céphalées (17,9%).
Les trois anomalies des valeurs biologiques non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE), identifiées comme effets indésirables, ont été une augmentation de l'ALAT (45,3%), une augmentation de l'ASAT (42,6%) et une hypercholestérolémie (34,7%). La majorité a correspondu à un grade 1 à 2 avec une ASAT augmentée de grade 4.
Une interruption du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables, indépendamment du lien de causalité, a été observée chez 19,4% des patients traités par ruxolitinib.
GvHD aiguë
La sécurité de Jakavi chez les patients atteints de GvHD aiguë a été examinée dans l'étude pédiatrique de phase II REACH4 (n = 45), chez des patients adultes dans le cadre de l'étude de phase II REACH1 (n = 71) et chez des patients adultes et adolescents dans le cadre de l'étude de phase III REACH2 (n = 201), incluant les données des patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n = 152) et des patients recevant le ruxolitinib après un transfert depuis le bras témoin (n = 49).
Les catégories de fréquence des effets secondaires énumérés dans les tableaux qui suivent, reposent sur les données regroupées de 272 patients adultes et adolescents (étude REACH1 et étude REACH2). L'exposition médiane a atteint 7,9 semaines (plage: 0,3–115,9 semaines).
La fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques des études REACH2 et REACH4 (n = 51) est décrite dans le texte qui suit et sous forme de notes de bas de tableau, s'il existe une différence significative avec la fréquence observée dans la population adulte/adolescente. Dans le groupe des patients pédiatriques, l'exposition médiane s'élevait à 16,7 semaines (plage: 1,1 à 48,9 semaines).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥50%) ont été la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie, la pancytopénie, l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT). Parmi les effets indésirables, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients adultes/adolescents (REACH1 + REACH2) que chez les patients pédiatriques (REACH2 + REACH4) (différence ≥10%), on trouve un sepsis (24,6% comparé à 9,8%), une thrombopénie (84,9% comparé à 55,1%) et des nausées (20,6% comparé à 3,9%). L'hypercholestérolémie a été rapportée plus fréquemment chez les patients pédiatriques (chez lesquels aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été signalé) que chez les patients adultes/adolescents (61,2% vs.49,2%).
La majorité des effets indésirables ont été de gravité de grade 1 ou 2. Parmi les effets indésirables de grade ≥3, signalés chez ≥10% des patients, on peut citer la pancytopénie, la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie, le sepsis, l'augmentation de l'ALAT et les infections dues au cytomégalovirus (CMV). L'EI thrombopénie de grade ≥3 a été plus fréquemment rapporté (différence ≥10%) chez les patients adultes/adolescents par rapport aux patients pédiatriques (69,9% vs 33,3%), de même que le sepsis de grade ≥3 (21,7% vs. 7,8%). Chez les patients pédiatriques, la neutropénie (54,0% vs 39,2%) et l'hypertension artérielle (15,7% vs 7,7%) ont été signalées plus fréquemment (différence ≥10%) comme effets secondaires de grade ≥3.
Chez les patients pédiatriques (REACH2 + REACH4), les paramètres vitaux les plus anormaux qui ont été observés à tout moment pendant les études étaient un pouls élevé (94,1%), ainsi que des tensions artérielles diastolique et systolique élevées (respectivement 62,7%).
Une interruption du traitement en raison d'effets indésirables, indépendamment de la causalité, a été rapportée chez 30,1% des patients traités par ruxolitinib dans REACH1 et REACH2, et chez 21,6% des patients pédiatriques regroupés dans REACH2 et REACH4.
Chez les patients âgés de > 65 ans traités par ruxolitinib pour une GvHD, une incidence numériquement plus élevée d'infections et d'hématomes a été observée. Dans une étude clinique menée chez des patients traités par ruxolitinib pour leur aGvHD, une incidence accrue de GvHD chronique a été observée par rapport au bras témoin (meilleur traitement disponible).
Dans une étude clinique menée chez des patients adolescents et adultes présentant une GvHD chronique (REACH3) et traités par ruxolitinib, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que chez les patients présentant une GvHD aiguë: élévation de la créatinine (38,4%, dont 1,3% de grade 3), augmentation de la lipase (35,9%), augmentation de l'amylase (32,3%), augmentation de la créatine kinase (31,0%, dont 1% de grade 3 et 1,4% de grade 4), constipation (6,6%) et infections à virus BK (4,9%, dont 0,4% de grade 3).
Effets indésirables observés lors des études cliniques et issus des données postcommercialisation
La liste des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phases 2 et 3 mentionnées dans les paragraphes précédents.
Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000).
Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital ou entraînant un handicap.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë

Les catégories de fréquence des effets secondaires sont basées sur 272 patients adultes et adolescents, sauf indication contraire.
1 Catégorie de fréquence basse (fréquent) observée chez les patients pédiatriques pour les effets secondaires suivants: sepsis (9,8%), infection des voies urinaires (9,8%) et nausées (3,9%).
2 La fréquence indiquée est basée sur les patients pédiatriques car la catégorie de fréquence pour le grade ≥3 est plus élevée que chez les adultes/adolescents; hypertension tous grades 15,8% (très fréquent), grade 3 7,7% (fréquent).
3 La pancytopénie comprend: thrombopénie, anémie, neutropénie et autres événements dus à la cytopénie, qui ne se sont pas nécessairement produits en même temps.
4 Fréquence basée exclusivement sur l'étude REACH2.
Description d'effets indésirables médicamenteux sélectionnés
Infections
Dans les études pivots de phase III portant sur la MF, des cas d'infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas de zona chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients traités par ruxolitinib n'a mis en évidence aucune tendance à l'augmentation de la fréquence des cas de sepsis au cours du temps.
Dans les études portant sur l'aGvHD (REACH1 et REACH2), une infection bactérienne a été rapportée chez 28,3% des patients (21,0% de grade ≥3), une infection virale chez 44,1% des patients (19,1% de grade ≥3), et d'autres infections par des pathogènes non spécifiés chez 54,8% des patients (34,9% de grade ≥3). Les infections bactériennes les plus fréquemment rapportées ont été les suivantes: infection à entérocoques (4,0%), infection bactérienne non spécifiée (2,9%) et infection à staphylocoques (2,2%). Les infections virales les plus souvent rapportées ont été les suivantes: réactivation d'une infection à cytomégalovirus (18,0%), infection à cytomégalovirus (7,4%) et infection à virus BK (3,3%). Autres infections par des pathogènes non spécifiés: sepsis (12,9%), pneumonie (11,8%) et infection des voies urinaires (8,5%).
Des infections par CMV ont été rapportées chez 31,4% des patients pédiatriques regroupés atteints d'une GvHD aiguë (grade 3, 5,9%).
Les infections des voies urinaires et le sepsis ont été rapportés moins fréquemment dans le groupe des patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë (respectivement 9,8%) que chez les patients adultes et adolescents dans REACH2.
Hémorragies
Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras témoins (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
Au cours de la phase comparative des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par ruxolitinib et chez respectivement 15,3% et 12,0% des patients traités par le meilleur traitement disponible. Pendant le suivi à long terme des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 0,3% et 3,5% des patients, respectivement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch