Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d'une dose orale unique de 250 mg de crizotinib, la biodisponibilité absolue est de 43% (plage: 32-66%). La durée médiane jusqu'à l'obtention du pic de concentration est de quatre à six heures. Lors de l'administration deux fois par jour de 250 mg de crizotinib, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 15 jours, avec un taux médian d'accumulation de 4.8.
Après la prise d'un repas riche en graisse, les AUCinf et Cmax du crizotinib étaient réduites d'environ 14%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Distribution
Après administration i.v. d'une dose de 50 mg, le volume de distribution (Vss) est de 1'772 l, ce qui indique une répartition extensive du plasma dans les tissus.
Chez l'homme, la liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques est de 91% et elle est indépendante de la concentration médicamenteuse. Des études in vitro indiquent que, dans le cas du crizotinib, il s'agit d'un substrat de la glycoprotéine P (P-gP), de sorte qu'un passage de la barrière hémato-encéphalique est peu probable dans des conditions normales. Le rapport concentration sanguine et plasmatique est d'environ 1.
Métabolisme
Le crizotinib est métabolisé dans le foie et essentiellement par le CYP3A4/5. Dans le plasma, le composant principal est le crizotinib inchangé. Les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau pipéridine en crizotinib lactam et l'O-déalkylation. Les autres métabolites sont formés par glucuronidation et sulfatation (métabolisme secondaire).
Élimination
Le crizotinib inchangé était le composant principal dans les fèces (53% de la dose administrée). La proportion de substance mère inchangée dans les urines était de 2.3%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie. Dans une étude de phase 1 (étude 1012), des patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN, soit toute ASAT et bilirubine totale > LSN, mais ≤1.5×LSN), modérée (toute ASAT et bilirubine totale >1.5×LSN et ≤3×LSN) ou sévère (toute ASAT et bilirubine totale >3×LSN) ainsi que des patients présentant une fonction hépatique normale (ASAT et bilirubine totale ≤LSN) en tant que contrôle approprié pour l'insuffisance légère ou modérée (évaluation basée sur la classification du NCI) ont été recrutés. Les patients ont été traités dans des cohortes avec 200 mg ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour selon leur fonction hépatique.
Après l'administration de 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n = 10) ont montré une exposition systémique au crizotinib à l'état d'équilibre similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 8). Les rapports des moyennes géométriques pour l'exposition quotidienne à l'état d'équilibre (AUC0-24 h) et la Cmax ont été réduits chacun à environ 0.9 fois. Aucune adaptation de la dose initiale n'est recommandée chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique.
Après l'administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (n = 8) ont montré une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) à la même dose. Les rapports des moyennes géométriques pour l'AUC0-24 h et la Cmax ont été élevés à une valeur de 1.5 et 1.4 respectivement. En revanche, l'exposition systémique au crizotinib des patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique à une dose de 200 mg deux fois par jour était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à une dose de 250 mg deux fois par jour. Les rapports des moyennes géométriques pour l'AUC0-24 h et la Cmax ont été multipliés par 1.1 chacun.
Les paramètres AUC0-24 h et Cmax pour l'exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (n = 6) qui recevaient une dose de 250 mg de crizotinib une fois par jour correspondaient respectivement à environ 0.65 fois et 0.7 fois les valeurs des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.
Un ajustement posologique est recommandé pour l'utilisation chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'augmentation de l'exposition au crizotinib était faible chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée (5-15%). Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas suggéré d'influence cliniquement significative de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique. C'est pourquoi une adaptation de la posologie initiale n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) et n'ayant pas besoin d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse, l'AUCinf et la Cmax ont été respectivement 1.8 fois et 1.3 fois plus élevées en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale après une dose unique de 250 mg de crizotinib. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (sans dialyse péritonéale ou hémodialyse), il est recommandé d'adapter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Enfants et adolescents
Patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Les analyses de pharmacocinétique de population des données provenant des études ADVL0912 et 1013 ont montré que les patients pédiatriques dont le poids corporel est plus élevé présentaient des expositions au crizotinib plus faibles à la même dose en mg. Ce résultat soutient un dosage basé sur la SCO (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
Lors de l'application d'un schéma posologique de 280 mg/m2 (correspondant environ au double de la dose recommandée chez l'adulte), la moyenne géométrique (CV%) des concentrations plasmatiques maximales de crizotinib à l'état d'équilibre (Cmax) était de 621 (73%) ng/ml et l'AUC0-tau de 6'530 (34%) ng·h/ml.
Âge, sexe, poids corporel
Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'âge (voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Sécurité et efficacité chez les patients âgés»), le sexe ou le poids corporel n'ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du crizotinib.
Appartenance ethnique
Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'AUCss prédite à l'état d'équilibre du crizotinib était 1.23 fois à 1.37 fois plus élevée chez les patients asiatiques (n = 523) en comparaison des patients d'origine non asiatique (n = 691).