Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX05
Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments
Mécanisme d'action
Le brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre le CD30, composé d'un anticorps recombinant chimérique lgG1 conjugué à la monométhylauristatine E (MMAE), principe actif cytotoxique.
Après liaison au CD30 et internalisation de l'ADC, la MMAE est libérée dans les lysosomes par clivage protéolytique du linker valine-citrulline. La MMAE se lie à la tubuline, ce qui détruit le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et provoque l'apoptose des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action»
Efficacité clinique
Lymphome hodgkinien (LH)
Étude C25003
L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras, menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés dans le bras de traitement Adcetris + AVD et 670 patients dans le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours par 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).
Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion
Les caractéristiques démographiques et celles liées à la maladie initiale comprenaient l'âge, le sexe, le statut ECOG, la durée médiane entre le diagnostic du LH et l'administration de la première dose, le stade de la maladie au diagnostic initial, l'atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, les facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP), l'atteinte médullaire au moment de l'inclusion, les symptômes B ainsi que d'autres paramètres jugés appropriés. L'âge médian dans le bras Adcetris + AVD était de 35 ans (intervalle: 18-72) et de 37 ans dans le bras ABVD (intervalle: 18-83). Une maladie de stade IV était présente chez 425 (64%) patients du bras Adcetris + AVD et chez 421 (63%) patients du bras ABVD et une atteinte extra-ganglionnaire était présente au moment du diagnostic chez 411 (62%) du bras Adcetris + AVD ainsi que chez 416 (62%) patients du bras ABVD.
Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un comité de surveillance indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSPm dans le bras Adcetris + AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,77 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris + AVD versus ABVD (p=0,035).
Une analyse préspécifiée du sous-groupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris + AVD versus ABVD (p=0,023).
Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la RC et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de RC à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).
Étude SGN35-005
L'efficacité et la tolérance du brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude à 2 bras multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo réunissant 329 patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) qui présentaient un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS). Sur les 329 patients, 165 ont été intégrés par randomisation dans le bras de traitement et 164 ont été intégrés dans le bras traité par placebo de l'étude.
Dans le cadre de cette étude, les patients devaient recevoir leur première dose après la stabilisation de la GACS (entre 30 et 45 jours suite à la GACS). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris ou le placebo correspondant toutes les 3 semaines sous forme de perfusion intraveineuse (IV) de 30 minutes pendant 16 cycles de traitement maximum. La valeur médiane des cycles administrés s'élevait à 15 dans les deux bras de l'étude. Les patients présentaient au moins l'un des facteurs de risque suivants:
·LH n'ayant pas répondu au traitement de première ligne;
·LH récidivant ou progressif s'étant produit moins de 12 mois après la fin du traitement de première ligne;
·Atteinte extranodulaire au moment de la récidive avant la GACS, y compris une propagation extranodulaire d'une masse nodulaire dans des organes vitaux de proximité.
La durée médiane de survie sans progression (SSP) s'élevait à 42,9 mois (IC à 95% [30,4; 42,9]) dans le bras Adcetris conformément à l'IRF et à 24,1 mois (IC à 95% [11,5; –]) dans le bras traité par placebo. Le rapport de risque (RR) stratifié s'élevait à 0,57 (IC à 95% [0,40; 0,81]) et la valeur p atteignait 0,001 conformément à un test logarithmique par rangs stratifié. La médiane d'après le médecin investigateur n'a pas été atteinte sur la base des examens par radioscopie, biopsie et cliniques du lymphome dans le bras Adcetris (IC à 95% [–; –]) et s'élevait à 15,8 mois dans le bras traité par placebo (IC à 95% [8,5; –]). Le RR stratifié atteignait 0,5 (IC à 95% [0,36; 0,70]). Lors de l'analyse, la durée de la période de suivi atteignait en moyenne 30 mois (intervalle de 0 à 50 mois).
Étude SG035-0003
Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez 102 patients atteints de LH CD30+ récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 9 (de 1 à 16). Le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'IRF a été de 75% (76 sur 102 patients de la population Intent-to-Treat [ITT]). Le taux de rémission complète (RC) a été de 33% (34 sur 102 patients de la population ITT). La survie globale estimée à 36 mois a été de 54%. La médiane de survie globale (SG) a été de 40,5 mois. La durée médiane de la réponse objective a été de 6,7 mois (IC à 95% [3,7-12,0]). Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) allogénique. Chez les patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée chez 77% d'entre eux en l'espace de 3 semaines environ. La survie médiane sans progression, évaluée par l'IRF chez les patients traités par le brentuximab védotine, a été de 5,6 mois (IC à 95% [5,0-9,0]).
Étude SGN35-006
L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LH qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte et multicentrique. Vingt patients ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 7 (fourchette de 2 à 37 cycles). Parmi les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 patients ont atteint une RC (30%) et 6 autres une RP (30%) avec la ré-introduction du traitement par brentuximab védotine, pour une ORR de 60%. La durée médiane de réponse s'élevait à 9,2, resp. 9,4 mois chez les patients ayant atteint une ORR (RC + RP) ou une RC.
Lymphome périphérique à cellules T (LPCT)
Étude SGN35-014
L'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle, à double placebo et contrôlée contre le principe actif, portant sur 452 patients atteints d'un LPCT non prétraité. Sur ces 452 patients, 226 ont été randomisés dans un groupe de traitement par Adcetris + CHP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H] et prednisone [P]) et 226 dans un groupe de traitement CHOP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H], vincristine [O] et prednisone [P]) (population ITT). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris en perfusion IV en 30 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 à 8 cycles + CHP (jour 1: 750 mg/m2 de cyclophosphamide par voie IV et 50 mg/m2 de doxorubicine par voie IV; jours 1-5: 100 mg de prednisone par voie orale). Le critère d'inclusion dans l'étude était une expression de CD30 ≥10%, déterminée par immunohistochimie.
L'âge médian dans le bras Adcetris + CHP était de 58 ans (intervalle: 18-85) et de 58 ans dans le bras CHOP (intervalle: 18-83). Les sous-types suivants de la maladie ont été inclus dans l'étude: lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs; ALK+ IPI ≥2 et ALK-) et non-LAGCs, comprenant notamment LPCT non spécifié (LPCT-NOS), lymphome à cellules T angio-immunoblastique (LTAI), leucémie/lymphome à cellules T de l'adulte (LLTA) et lymphome à cellules T associé à une entéropathie (LTAE).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon un comité de surveillance indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la première mention documentée de la progression de la maladie, le décès du patient par quelque cause que ce soit ou l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse subséquente pour le traitement de la maladie résiduelle ou en progression, selon le premier événement survenu. L'administration d'une radiothérapie de consolidation ou d'une greffe de cellules souches autologues ou allogènes de consolidation n'a pas été considérée comme une progression de la maladie ni comme le début d'un nouveau traitement anticancéreux. La SSP médiane selon la définition de l'IRF était de 48,2 mois dans le bras Adcetris + CHP contre 20,8 mois dans le bras CHOP (RR=0,71; IC à 95 %: 0,54; 0,93; p=0,011).
Les critères d'évaluation secondaires les plus importants étaient la SSP selon la définition de l'IRF pour les patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, le taux de rémission complète (RC) selon la définition de l'IRF à l'issue du traitement de l'étude, la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (ORR) selon la définition de l'IRF à l'issue du traitement de l'étude. Les patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée ont vu leur SSP selon la définition de l'IRF s'améliorer significativement dans le bras Adcetris + CHP par rapport au bras CHOP (RR=0,59; IC à 95%: 0,42; 0,84; p=0,003) (voir le Tableau 1). La SG médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de la population ITT. À la date limite de prise en compte des données (15 août 2018), il y avait eu 51 décès dans le bras Adcetris + CHP contre 73 dans le bras CHOP (RR=0,66; IC à 95%: 0,46; 0,95; p=0,024). Au terme de l'étude (date limite de prise en compte des données au 5 novembre 2020; durée médiane d'observation 67 mois), il y avait eu 68 décès dans le bras Adcetris + CHP contre 89 dans le bras CHOP (RR=0,72; IC à 95 %: 0,53; 0,99). Le taux de réponse objective était de 83% (IC à 95%: 77,7; 87,8) dans le bras Adcetris + CHP contre 72% (IC à 95%: 65,8; 77,9) dans le bras CHOP.
Des analyses de sous-groupes ont été réalisées pour les patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement (pour SG) et pour les porteurs d'un LPTC non LAGCs (pour SSP et SG); voir le Tableau 1.
Tableau 1: Analyse de sous-groupes des patients porteurs de LPTC LAGCs et non-LAGCs non prétraités par 1,8 mg/kg d'Adcetris le 1er jour d'un cycle de 3 semaines.

a La SSP selon la définition de l'IRF est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, avec n=163 patients dans le bras A+CHP et n=151 dans le bras CHOP. La survie globale est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement.
b La SSP et la SG sont calculées sur la base des patients porteurs d'un non-LAGCs diagnostiqué localement.
c Le hazard ratio (A+CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95% se basent sur un modèle de régression de risque proportionnel de Cox stratifié avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK+ par comparaison avec tous les autres et score International Prognostic Index [IPI] au début de l'étude). Le rapport de risque <1 est en faveur du bras A+CHP.
d La valeur de p est calculée à l'aide d'un test de log-rank stratifié.
e La valeur de p n'est pas ajustée en fonction de la multiplicité.
f La date limite de prise en compte des données pour la SSP fixée par l'IRF (analyse primaire) était le 15 août 2018 (LAGCs confirmé de façon centralisée).
g La date limite de prise en compte des données pour la SG (analyse primaire) était le 25 septembre 2019 (LAGCs diagnostiqué localement).
h La date limite de prise en compte des données pour la SG (analyse finale) était le 5 novembre 2020 (LAGCs diagnostiqué localement).
Étude SG035-0004
Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, a été menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs CD30+ récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (de 1 à 16).
Le taux de réponse objective (ORR) a été de 86% (rémission complète chez 53% des patients). La survie globale estimée à 36 mois a été de 63%. La durée médiane de survie sans progression a été de 14,6 mois. Parmi les patients, 9 répondeurs ont reçu une SCT allogénique et 7 autres patients répondeurs une SCT autologue.
Sur les 14/17 patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée.
Étude SGN35-006
L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LAGCs qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte et multicentrique. Sept patients présentant une récidive de LAGCs ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 8,5 (fourchette de 2 à 30 cycles). Parmi les 8 patients atteints d'un LAGCs, 3 ont été traités à deux reprises, donnant ainsi 11 valeurs expérimentales de ré-introduction du traitement. La ré-introduction du traitement par brentuximab védotine a conduit à 6 RC (55%) et 4 RP (36%), pour une ORR de 91%. La durée médiane de la réponse s'élevait à 8,8, resp. 12,3 mois chez les patients ayant atteint une ORR (RC + RP) ou une RC.
Lymphome cutané à cellules T (LCCT)
Étude C25001
L'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne la médiane de l'expression CD30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit du brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait le brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥4 mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulantes (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait le brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).
Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient du brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait le brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.
Pédiatrie
Étude C25004
La sécurité et l'activité antitumorale d'Adcetris ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte portant sur 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints de LH CD30+ classique à un stade avancé, non traité auparavant, en association avec une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Tous les patients présentaient une maladie exprimant le CD30 confirmée par l'histologie. Une atteinte extranodale était présente chez 59% des patients (n=35). Les 59 patients pédiatriques ont été traités par 48 mg/m² d'Adcetris, administrés en perfusion intraveineuse de 30 minutes + doxorubicine 25 mg/m², vinblastine 6 mg/m² et dacarbazine 375 mg/m², le 1er et le 15e jour de chaque cycle de 28 jours. La dose d'Adcetris basée sur la surface corporelle a été choisie de manière à correspondre aux expositions pharmacocinétiques observées chez les adultes dans l'étude C25003. La majorité des patients (88%) ont obtenu une réponse objective à la fin du traitement (EOT) selon l'évaluation du comité de surveillance indépendant (IRF), 76% d'entre eux ayant obtenu une rémission complète (CR). Avec une durée médiane de suivi de 18 mois, aucun patient n'est décédé. Au total, 13 patients (22%) qui avaient reçu au moins 1 dose de l'un des médicaments de l'étude auraient reçu une radiothérapie après le cycle 6.
Étude C25002
La sécurité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale d'Adcetris chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints de LH récidivant ou réfractaire (r/r) et de sALCL (enfants âgés de 7 à 11 ans, n=12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n=24) ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte de phase 1/2 à escalade de dose en monothérapie. La phase 1 de l'étude a permis de déterminer le profil de sécurité (voir rubrique «Effets indésirables»), la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), et d'évaluer la pharmacocinétique d'Adcetris (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La phase 1 comprenait 3 patients HL r/r traités avec 1,4 mg/kg et 9 patients (7 HL r/r et 2 sALCL) traités avec 1,8 mg/kg. La RP2D a été fixée à 1,8 mg/kg. Dans l'ensemble de l'étude, au total, 16 patients atteints de HL r/r et 17 patients atteints de sALCL r/r, dont 10 étaient en première récidive, ont été traités par 1,8 mg/kg d'Adcetris. Le taux de réponse objective (ORR) a été examiné par un comité de surveillance indépendant (IRF) dans les deux phases de l'étude pour la RP2D. Sur ces 33 patients ayant reçu la RP2D, la réponse a pu être évaluée chez 32 d'entre eux. L'ORR des patients avec une réponse évaluable était de 47% chez les patients HL r/r, de 53% chez les patients sALCL r/r (traitement de deuxième ligne et ultérieur) et de 60% chez les patients sALCL en première récidive (traitement de deuxième ligne). Huit patients HL et 13 patients sALCL ont reçu une TCS après le traitement par Adcetris. La SCT allogénique a été la procédure de transplantation la plus fréquemment rapportée (n=11).