Pharmacocinétique

Absorption
Monothérapie
La monométhylauristatine E (MMAE) sous forme libre est apparue avec un Tmax de 1-3 jours. Après administration répétée de brentuximab védotine, l'état d'équilibre a été atteint en 21 jours, ce qui correspond à la demi-vie terminale estimée. Après administration de plusieurs doses dans le cadre du schéma thérapeutique comportant une perfusion toutes les 3 semaines, l'accumulation de brentuximab a été minime, voire nulle.
Traitement combiné
La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une seule étude de phase III menée chez 661 patients (C25003). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.
Des concentrations sériques maximales du conjugué anticorps-médicament (ADC) ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions IV de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance monoexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.
Après plusieurs perfusions IV de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines, les taux de concentration minimale à l'état d'équilibre d'ADC et de MMAE ont été atteints au cours du 3e cycle. Une fois l'état d'équilibre atteint, la PK de l'ADC ne semblait pas évoluer avec le temps. L'accumulation d'ADC (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) était de 1,27. L'exposition à la MMAE (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) semblait diminuer d'environ 50% avec le temps.
La pharmacocinétique d'Adcetris en association à CHP a été évaluée dans une seule étude de phase III menée chez 223 patients (SGN35-014). Après plusieurs perfusions IV d'Adcetris à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE était comparable à celle d'une monothérapie.
Distribution
Le volume de distribution moyen du brentuximab védotine à l'état d'équilibre a été d'env. 6 à 10 litres. Le volume de distribution central et périphérique typique de la MMAE est de 7,37 l et 36,4 l. Le taux de liaison des protéines de la MMAE est de 68-82%. Il n'existe aucune information concernant le franchissement de la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
L'anticorps monoclonal anti-CD30 est dégradé dans les cellules cibles et pour le reste, comme d'habitude, préférentiellement dans le foie.
La MMAE libérée à partir du brentuximab védotine est principalement métabolisée dans le foie par oxydation par les enzymes du CYP3A4/5. Ceci conduit à des métabolites actifs.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale du brentuximab védotine est d'environ 4 à 6 jours. La demi-vie d'élimination terminale de la MMAE est d'environ 4 jours.
Environ 24% de la quantité totale de MMAE de brentuximab védotine administré en perfusion ont été retrouvés au cours d'une semaine en partie dans les urines (1/3) et en partie dans les selles (2/3). La majeure partie de la MMAE a été éliminée sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=1), modérée (Child-Pugh B; n=5) et sévère (Child-Pugh C; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,77 à 3,51 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
Troubles de la fonction rénale
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n=4), modérée (n=3) et sévère (n=3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois chez les 3 patients atteints d'insuffisance sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de la population de brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de la population de brentuximab védotine en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés au maximum de 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.
Monothérapie – Étude C25002
La pharmacocinétique du brentuximab védotine-ADC et du MMAE après une perfusion intraveineuse de 30 minutes de brentuximab védotine à une dose de 1,4 mg/kg ou 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines a été évaluée dans une étude clinique de phase 1/2 menée chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints de LH et de sALCL récidivant ou réfractaire (enfants âgés de 7 à 11 ans, n=12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n=24) (voir rubrique «Efficacité clinique»). La Cmax de l'ADC a généralement été observée à la fin de la perfusion ou au moment de l'échantillonnage le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multi-exponentielle de la concentration sérique d'ADC a été observée avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 à 5 jours. L'exposition était plus ou moins proportionnelle à la dose, avec une tendance à une exposition plus faible à l'ADC en cas d'âge/de poids corporel plus faible dans la population étudiée. L'ASC médiane de l'ADC chez les enfants et les adolescents de cette étude était respectivement inférieure d'environ 14% et 3% à celle des patients adultes, tandis que l'exposition à la MMAE était respectivement inférieure de 53% et supérieure de 13% à celle des patients adultes. La Cmax et l'ASC médianes de l'ADC après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 29,8 µg/ml et 67,9 µg*jour/ml chez les patients âgés de < 12 ans et de 34,4 µg/ml et 77,8 µg*jour/ml chez les patients âgés de ≥12 ans. La Cmax, l'ASC et la Tmax médianes du MMAE après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 3,73 ng/ml, 17,3 ng*jour/ml et 1,92 jour chez les patients âgés de < 12 ans et de 6,33 ng/ml, 42,3 ng*jour/ml et 1,82 jour chez les patients âgés de ≥12 ans.
Traitement combiné – Étude C25004
La pharmacocinétique du brentuximab védotine-ADC et du MMAE après une perfusion intraveineuse de 30 minutes de brentuximab védotine à une dose de 48 mg/m2 toutes les 2 semaines en association avec la doxorubicine, vinblastine et dacarbazine (AVD) a été évaluée dans une étude clinique de phase 1/2 menée chez 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints d'un LH classique CD30+ nouvellement diagnostiqué à un stade avancé (enfants âgés de 6 à 11 ans, n=11 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n=48). La Cmax de l'ADC dans le sérum est apparue vers la fin de la perfusion et a diminué de manière multi-exponentielle avec une demie-vie terminale d'environ 4 jours. La Cmax de MMAE dans le plasma est apparue environ 2 jours après l'administration de brentuximab védotine, avec une demi-vie d'environ 2 jours. La Cmax et l'ASC moyennes géométriques de l'ADC après une dose unique de 48 mg/m2 étaient respectivement de 22,5 µg/ml et 46,7 µg*jour/ml. La Cmax et l'ASC moyennes géométriques du MMAE après une dose unique de 48 mg/m2 étaient respectivement de 4,9 ng/ml et 27,2 ng*jour/ml. Dans les groupes d'âge pédiatriques (<12 ans, 12-16 ans et >16 ans), des expositions similaires à l'ADC ont été obtenues après une dose de brentuximab védotine basée sur la surface corporelle de 48 mg/m2 en combinaison avec l'AVD.