Effets indésirables

Le profil de sécurité d'Adcetris repose sur toutes les données des études cliniques disponibles et des expériences recueillies jusqu'à présent après l'introduction sur le marché.
Monothérapie
Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensitive périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions liées à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.
Des effets secondaires sévères sont survenus chez 12% des patients. La fréquence d'effets secondaires sévères uniques était de ≤1%.
Les effets indésirables graves ont été les suivants: pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë, céphalées, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausées, fièvre, neuropathie périphérique motrice, hyperglycémie, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie avec démyélinisation, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
Arrêt du traitement
Les effets secondaires survenus chez les patients recevant le brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensitives périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.
Adaptations de la posologie
Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
Traitement combiné
Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine [AVD] ou cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone [CHP]).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours des études sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) et 223 patients avec un LPCT (SGN35-014) étaient: infections, neutropénie, neuropathie périphérique sensitive, nausées, constipation, vomissements, diarrhée, fatigue, fièvre, alopécie, anémie, perte de poids, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs abdominales, perte d'appétit, insomnie, douleurs osseuses, éruption cutanée, toux, dyspnée, arthralgie, myalgie, dorsalgie, neuropathie périphérique motrice, infection des voies respiratoires supérieures et vertiges.
Des effets indésirables graves associés au traitement sont apparus chez 34% des patients inclus dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné à Adcetris. Les effets indésirables graves apparus chez ≥2% des patients étaient une neutropénie fébrile (15%), une fièvre (5%), une neutropénie (3%), une pneumonie (2%) et un sepsis (2%).
En outre, le nombre d'événements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans).
Arrêts du traitement
Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, des événements indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 10% des patients. Les événements indésirables ayant mené à l'arrêt d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude chez 2% ou plus des patients étaient p.ex. des neuropathies périphériques (5%).
Adaptations de la posologie
Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, la neutropénie et la neutropénie fébrile ont nécessité, respectivement chez 19% et 7% des patients, le report de doses d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude. Chez 2% des patients, une réduction de la dose d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude a été nécessaire tant en raison d'une neutropénie que d'une neutropénie fébrile.
Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, une neuropathie périphérique a mené au report de doses chez <1% des patients et à la réduction de la dose d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude chez 17% des patients.
Les effets indésirables survenus chez les patients traités par Adcetris sont mentionnés ci-dessous en utilisant la classification MedDRA par classe d'organe et les Preferred Terms.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10 000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Monothérapie
Infections et infestations
Très fréquents: infectiona (56%), infection des voies respiratoires supérieures (22%).
Fréquents: Herpes zoster, pneumonie, candidose orale.
Occasionnels: pneumonie à Pneumocystis jiroveci, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (22%).
Fréquents: anémie, thrombopénie.
Occasionnels: neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: anaphylaxie (urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasme).
Affections du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (46%), neuropathie périphérique motrice (13%).
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: polyneuropathie avec démyélinisation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (16%), dyspnée (12%).
Fréquents: toxicité pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (30%), diarrhée (26%), vomissements (16%), constipation (12%), douleurs abdominales (11%).
Occasionnels: pancréatite aiguë, occlusion intestinale/iléus, colite, érosion/ulcération gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALAT/ASAT); concernant les cas d'hépatotoxicité grave sous Adcetris, voir plus bas ainsi qu'à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanéea (17%), prurit (13%).
Fréquents: alopécie.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (16%), myalgies (11%).
Fréquents: dorsalgies.
Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration
Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusiona (13%).
Fréquents: frissons.
Rares: réactions liées à l'extravasation au niveau du site de perfusionc.
Investigations
Très fréquents: perte de poids (12%).
Traitement combiné
Infections et infestations
Très fréquents: infectiona (54%), infection des voies respiratoires supérieures (10%).
Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, Herpes zoster.
Occasionnels: Herpes simplex, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropéniea (53%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).
Fréquents: thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réaction anaphylactique liée à la transfusion.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte d'appétit (18%).
Fréquents: hyperglycémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitivea (33%), vertiges (10%), neuropathie périphérique motricea (6%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (14%), dyspnée (13%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (51%), constipation (39%), vomissements (31%), diarrhée (30%), stomatite (19%), douleurs abdominales (18%).
Occasionnels: pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate-aminotransférase (ASAT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanéea (14%).
Fréquents: prurit.
Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnsonb.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs osseuses (16%), arthralgie (16%), myalgies (12%), dorsalgies (11%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (30%), fièvre (27%).
Fréquents: réactions liées à la perfusiona, frissons.
Investigations
Très fréquents: perte de poids (20%).
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (17%).
a Regroupement de termes préférés.
b Une nécrolyse épidermique toxique n'a pas été rapportée pour le traitement combiné.
c Les réactions locales incluent une rougeur cutanée, des douleurs, un gonflement, des cloques ou une desquamation.
Description de certains effets secondaires
Neutropénie et neutropénie fébrile:
Monothérapie
Dans les études cliniques, la neutropénie a entraîné des retards de dose chez 14% des patients. Une neutropénie de niveau 3 a été signalée chez 13% des patients et une neutropénie de niveau 4 chez 5% des patients. Aucun patient n'a été obligé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement en raison d'une neutropénie.
Une neutropénie sévère et prolongée (≥1 semaine) augmentant le risque d'infections graves des patients peut survenir sous Adcetris (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une neutropénie fébrile a été rapportée chez <1% des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Traitement combiné
Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 19% des patients dans les études cliniques sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 17% des patients et de grade 4 chez 41% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et un ou plusieurs des médicaments expérimentaux ont été arrêtés pour neutropénie chez moins de 1%.
Vingt (20) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 13% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.
Infections sévères et infections opportunistes
Monothérapie
Dans les études cliniques, des infections sévères et des infections opportunistes sont survenues chez 10% des patients. Moins de 1% des patients étaient atteints de septicémie ou d'un choc septique. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par Herpes zoster et Herpes simplex.
Traitement combiné
Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant aux études cliniques sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'Herpes, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.
Neuropathie périphérique
Monothérapie
Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique.
Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes ou une régression complète de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes ou la régression complète se situait entre 16 et 23,4 semaines.
Au moment de la dernière évaluation, une amélioration ou une régression complète des symptômes de la neuropathie périphérique étaient également intervenues chez la plupart des patients (80%) ayant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire et traités par Adcetris (SGN35-006).
Traitement combiné
Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné avec AVD, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient arrêtés.
Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était de 91 semaines. Les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu au moment du dernier examen chez la plupart des patients (67%) ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration de tous les évènements neuropathiques périphériques était de 10 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 139 semaines). Les symptômes de la neuropathie périphérique ont persisté au moins partiellement chez les autres patients.
Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné avec CHP, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 52% de la population de l'étude; il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice chez 9% des patients. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 1%, à des réductions de la dose chez 7% et à des reports de l'administration de la dose chez <1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 9,1 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 5 doses d'Adcetris + CHP (A+CHP), avant qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient arrêtés.
Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était d'environ 133 semaines. Au moment du dernier examen, les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu chez 62% des patients ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration des évènements neuropathiques périphériques était de 17 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 195 semaines).
Pancréatite aiguë
Une pancréatite aiguë (également d'issue fatale) a été rapportée en dehors des études pivots de phase II. Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être envisagé en cas d'apparition ou de détérioration de douleurs abdominales chez un patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Monothérapie
Des RLP, telles que céphalées, éruption, dorsalgies, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux, ont été rapportées chez 13% des patients.
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»). De l'urticaire, des angio-œdèmes, de l'hypotension et des bronchospasmes peuvent faire partie des symptômes d'une réaction anaphylactique.
Traitement combiné
Des RLP, telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgies, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 8% des patients. Des réactions anaphylactiques ont été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité, essentiellement sous la forme d'une élévation passagère légère à modérée de l'ALAT/ASAT, a été rapportée chez des patients ayant reçu Adcetris. Des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont rarement été décrits. Ces cas graves sont survenus chez des patients atteints de maladies associées et/ou prenant concomitamment des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables pour les anticorps anti-drug (ADA), la fréquence des ADA se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients ADA-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions liées à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
La présence d'anticorps contre le brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité du brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de la maladie sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.
Dans les études menées chez des patients pédiatriques, on a observé une tendance à une clairance accrue du brentuximab védotine chez les patients ADA positifs confirmés. Chez les patients pédiatriques atteints de LH récidivant ou réfractaire et de sALCL (étude C25002), aucun patient âgé de < 12 ans (0 sur 11) et 2 patients âgés de ≥12 ans (2 sur 23) sont restés durablement ADA positifs. Chez les patients pédiatriques atteints d'un LH classique CD30+ à un stade avancé et non traité auparavant, en association avec une chimiothérapie (étude C25004), 4 patients (âgés de ≥12 ans) sur 59 sont devenus temporairement positifs pour l'ADA et aucun n'est devenu durablement positif pour l'ADA. En raison du faible nombre de patients temporairement positifs à l'ADA, l'impact de l'ADA en terme de sécurité et d'efficacité ne peut pas être évalué.
Population pédiatrique
Monothérapie – Étude C25002
La sécurité a été évaluée dans une étude de phase 1/2 chez des patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans (n=36) atteints de LH et de sALCL récidivant ou réfractaire (voir rubrique «Efficacité clinique»). Le profil de sécurité observé dans le cadre de cette étude est cohérent avec celui observé chez les patients adultes.
Traitement combiné – Étude C25004
La sécurité a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte portant sur 59 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints d'un LH CD30+ classique à un stade avancé et non traité auparavant, en association avec une chimiothérapie (voir rubrique «Efficacité clinique»). Le profil de sécurité observé dans le cadre de cette étude est cohérent avec celui observé chez les patients adultes. L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté dans cette étude était la neutropénie fébrile (17%). L'administration d'une prophylaxie par G-CSF était laissée à l'appréciation du médecin. 63% des patients ont reçu du G-CSF à des fins thérapeutiques. Dans cette étude, des neuropathies périphériques (selon la requête MedDRA standardisée) ont été rapportées chez 24% des patients pédiatriques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.