Composition

Principes actifs
Vemurafenibum.
Excipients
Noyau du comprimé
Hypromellosum acetas succinas, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas.
Enrobage du comprimé
Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum.
Un comprimé contient 5,6 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients souffrant de mélanome non résécable ou métastatique à gène BRAF porteur de la mutation V600.

Posologie/Mode d’emploi

Seuls les patients porteurs d'une mutation BRAF V600, identifiée à l'aide d'un test validé, peuvent être traités par Zelboraf.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 960 mg (quatre comprimés à 240 mg) deux fois par jour. La première dose doit être prise le matin. La seconde dose doit être prise le soir, environ 12 heures après la première dose. Les deux doses doivent être prises soit une heure avant, soit deux heures après un repas. La biodisponibilité lors de la consommation d'aliments n'ayant pas été suffisamment évaluée à ce jour, ces horaires doivent être strictement respectés.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent être ni mâchés, ni écrasés.
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Une réduction passagère de la dose, une interruption temporaire du traitement ou son arrêt définitif peuvent s'avérer nécessaires en cas d'effets indésirables ou d'allongement de l'intervalle QT.
Il faut tenir compte de la longue demi-vie d'élimination du Zelboraf. En cas d'effets indésirables graves, penser à la possibilité d'augmenter l'élimination en administrant du charbon activé.
Tableau 1: Ajustement posologique

* Intensité des effets indésirables cliniques, cotée selon les «Critères communs de terminologie pour les effets indésirables v4.0» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE).
^ Tous les effets indésirables pour lesquels une interruption du traitement et une réduction de la dose sont cliniquement indiquées et effectuées.
Des ajustements posologiques ou une interruption du traitement ne sont pas recommandés en case de survenue de carcinomes spinocellulaires cutanés. Des réductions de la dose à une dose inférieure à 480 mg deux fois par jour ne sont pas recommandées.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité de Zelboraf pour les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été évaluées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l'efficacité de Zelboraf pour les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été évaluées.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique du Zelboraf n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Zelboraf chez les patients d'âge pédiatrique de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. L'utilisation du Zelboraf n'est pas autorisée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci peut être prise jusqu'à quatre heures avant la prise de la dose suivante, afin de maintenir le schéma thérapeutique biquotidien. Il ne faut pas prendre deux doses au même moment.
Vomissements
En cas de vomissements après l'utilisation de Zelboraf, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire du médicament, mais poursuivre le traitement comme d'habitude.
Mode d'administration
Prise par voie orale

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Carcinome spinocellulaire cutané (CSCcu)
Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Chez les patients ayant développé un CSCcu, le délai médian d'apparition était compris entre 7,1 et 8,1 semaines. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par Zelboraf a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.
À l'issue du traitement par Zelboraf, une surveillance des patients s'impose pendant au moins six mois ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anticancéreux, afin de déceler la survenue de tumeurs cutanées. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin toute modification cutanée, notamment une éruption cutanée et une photosensibilité.
Carcinome spinocellulaire non cutané
Des cas de carcinome spinocellulaire non cutané ont été rapportés chez des patients ayant reçu Zelboraf. Un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement et tous les trois mois au cours du traitement. En outre, une tomodensitométrie du thorax doit être réalisée chez tous les patients avant le début du traitement et tous les six mois au cours du traitement. Des examens pelviens (chez les femmes) et des examens de la région anale sont recommandés avant le traitement et à la fin du traitement, ou en cas d'indication clinique.
Les examens de contrôle visant à détecter l'apparition d'un carcinome spinocellulaire non cutané doit être poursuivis jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par Zelboraf ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.
Toute anomalie doit faire l'objet d'une évaluation plus approfondie selon l'indication clinique.
Nouveau mélanome primitif
De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les études cliniques. Ces cas ont été traités par exérèse et les patients ont poursuivi le traitement sans ajustement posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour le carcinome spinocellulaire cutané.
Autres tumeurs malignes
En raison de son mécanisme d'action, Zelboraf peut entraîner la progression d'affections cancéreuses avec des mutations du gène RAS. Zelboraf doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant actuellement ou ayant présenté une affection cancéreuse avec mutation du gène RAS.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères allant jusqu'à l'anaphylaxie ont été signalées en rapport avec Zelboraf. Ces réactions d'hypersensibilité sévères comprennent une éruption cutanée et un érythème généralisés ou une hypotension. Le traitement par Zelboraf doit être définitivement arrêté chez les patients ayant souffert d'une réaction d'hypersensibilité sévère (voir «Contre-indications»).
Réactions cutanées
Des réactions dermatologiques sévères, dont de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez les patients traités par Zelboraf dans l'étude clinique pivot. Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été signalées en lien avec Zelboraf.
Le traitement par Zelboraf doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction dermatologique sévère.
Potentialisation de la toxicité radio-induite
Des cas de phénomène de rappel après radiothérapie et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par Zelboraf (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient des organes viscéraux et ont eu une évolution fatale.
Zelboraf doit être administré avec prudence en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle d'une radiothérapie.
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT dose-dépendant a été observé dans une sous-étude de phase 2 ouverte et non contrôlée au sujet du QT, menée chez des patients atteints de mélanome métastatique et préalablement traités. Un allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque de troubles du rythme ventriculaire et de torsade de pointes. Un traitement par Zelboraf n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles électrolytiques non corrigeables, souffrant d'un syndrome du QT long ou prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
L'ECG et les électrolytes doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Zelboraf et après tout ajustement posologique, puis tous les mois pendant les trois premiers mois du traitement et enfin tous les trois mois; une surveillance plus fréquente peut être indiquée selon la situation clinique. L'ECG doit être contrôlé après chaque ajustement posologique. L'instauration d'un traitement par Zelboraf n'est pas recommandée chez les patients présentant un QTc >500 ms. Si le QTc excède 500 ms (CTCAE ≥ grade 3) au cours du traitement, le traitement par Zelboraf doit être temporairement interrompu; les troubles électrolytiques doivent être corrigés et les facteurs de risque cardiaques d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. insuffisance cardiaque, bradyarythmies) doivent être contrôlés. Le traitement ne peut être repris que lorsque le QTc est en dessous de 500 ms et la reprise doit se faire à une dose plus faible.
Un arrêt définitif du traitement par Zelboraf est recommandé si, après correction de tous les facteurs de risque associés, le QTc est >500 ms et que l'allongement par rapport à la valeur mesurée avant traitement est >60 ms.
Altération de la fonction hépatique/tests hépatiques
Sous Zelboraf, des altérations de la fonction hépatique sont apparues, dont certaines étaient graves.
Une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir au cours du traitement par Zelboraf, incluant ALAT ≥5x LSN, PAL ≥2x LSN et ALAT ≥3x LSN parallèlement à une élévation de la concentration de bilirubine (>2x LSN). Les enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) ainsi que le taux de bilirubine doivent être mesurés avant l'instauration du traitement, puis être contrôlés tous les mois au cours du traitement ou selon l'indication clinique. Concernant la fréquence des anomalies du bilan hépatique jusqu'au grade de sévérité 3 ou 4, observées dans le cadre de l'étude NO25026, consulter le tableau 2, rubrique «Effets indésirables – Modifications des paramètres de laboratoire».
Les anomalies du bilan hépatique doivent conduire à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. Concernant l'ajustement posologique recommandé, voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1.
Altération de la fonction rénale/tests rénaux
Des cas d'atteintes rénales diverses, allant d'une élévation légère/modérée de la créatininémie à une néphrite interstitielle et une nécrose tubulaire aigüe, parfois associés à une déshydratation, ont été décrits en rapport avec Zelboraf.
Il s'agissait essentiellement d'élévations légères (> 1 - 1,5 x LSN) à modérées (> 1,5 – 3 x LSN) de la créatininémie. Dans la plupart des cas, les élévations de la créatininémie semblent être réversibles (voir «Effets indésirables»).
Le taux sérique de créatinine doit être mesuré avant le début du traitement, puis être contrôlé régulièrement au cours du traitement selon l'indication clinique. Concernant les ajustements posologiques recommandés, voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1.
Les grades de sévérité indiqués sont définis comme suit pour la créatinine: grade 1 = élévation > 0,3 mg/dl ou 1,5 – 2,0 x valeur initiale; grade 2 = 2 – 3 x valeur initiale; grade 3 = > 3 x valeur initiale ou >4 mg/dl.
Photosensibilité
Des cas légers à sévères de photosensibilité ont été rapportés chez des patients traités par Zelboraf dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter une exposition solaire pendant le traitement par Zelboraf. Les patients doivent porter des vêtements couvrants et utiliser une crème solaire et un baume pour les lèvres anti-UVA/UVB à large spectre (SPF ≥30) pendant le traitement par Zelboraf.
En cas de survenue d'une photosensibilité de grade ≥2 (intolérable), un ajustement de la dose est recommandé.
Altérations fibromateuses (contracture de Dupuytren, fibromatose plantaire, induration plastique des corps caverneux du pénis)
Sous traitement par Zelboraf, des cas de contracture de Dupuytren et de fibromatose plantaire ont été rapportés. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée; toutefois, des cas graves de contracture de Dupuytren ayant conduit à un handicap ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Une induration plastique des corps caverneux (maladie de La Peyronie) a été rapportée chez un patient, parallèlement à une contracture de Dupuytren. Le délai jusqu'à l'apparition était en général de quelques semaines, mais a parfois pu aller jusqu'à plus de 1 an.
Il convient de réagir à de tels événements par une réduction de la dose, une interruption temporaire du traitement ou son arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4
Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. Les inhibiteurs puissants et les inducteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence lors de l'administration concomitante de vémurafénib (voir «Interactions»). En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de la dose de vémurafénib peut être envisagée en présence d'une indication clinique correspondante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez les patients traités par le vémurafénib. Des douleurs abdominales inexpliquées doivent par conséquent immédiatement faire l'objet d'investigations (y compris la mesure des concentrations sériques d'amylase et de lipase). Les patients qui reprennent un traitement par le vémurafénib après une pancréatite doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Réactions ophtalmologiques
Des réactions ophtalmologiques sévères, dont une uvéite, sont survenues. Les patients doivent être soumis à des contrôles ophtalmologiques de routine.
Administration concomitante d'ipilimumab
Dans une étude de phase I, des élévations des transaminases et de la bilirubine de grade 3 ont été observées lors de l'utilisation concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg BID ou 720 mg BID). L'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas indiquée.
La prudence est recommandée lors de l'administration séquentielle d'ipilimumab et de vémurafenib en raison du risque accru de toxicité cutanée.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
La prudence est requise lors du passage du traitement à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'un contrôle approprié.

Interactions

Effet de Zelboraf sur d'autres médicaments
Effets du vémurafénib sur des médicaments métabolisant les enzymes
Le vémurafénib est un inhibiteur modéré du CYP1A2 et un inducteur du CYP3A4.
L'administration concomitante de vémurafénib a augmenté l'AUC de la caféine (un substrat du CYP1A2) d'un facteur 2,6. Dans une autre étude clinique, le vémurafénib a augmenté l'AUClast d'un facteur 4,2 et l'AUCinf d'un facteur 4,7 après une dose unique de tizanidine de 2 mg (substrat du CYP1A2). Les patients doivent être informés de la nécessité de réduire en conséquence leur consommation de café, de thé et de chocolat. Ceci doit également être pris en considération lors de l'administration de substrats du CYP1A2, tels que théophylline, lidocaïne, clozapine, clomipramine, duloxétine, flutamide, imipramine, miansérine, olanzapine, ondansétron, terbinafine, tizanidine et zolmitriptan.
L'administration concomitante de vémurafénib et de midazolam a diminué l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) de 39% dans une étude clinique. Cela doit être pris en considération lors d'un traitement concomitant par des substrats du CYP3A4, notamment ceux ayant une fenêtre thérapeutique étroite, tels qu'antivitamines K, clopidogrel, prasugel, clomipramine, ifosfamide, ondansétron, alcaloïdes de la pervenche, etc. En outre, l'efficacité de contraceptifs oraux co-administrés et métabolisés par le CYP3A4 pourrait être diminuée.
L'administration concomitante de vémurafénib a augmenté l'AUC de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) de 18% (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de vémurafénib et d'antivitamines K et des mesures de l'INR (International Normalized Ratio) supplémentaires doivent être envisagées.
Médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 40% de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib (voir «Métabolisme»). L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation d'environ 40% de l'AUC du vémurafénib à l'état d'équilibre (voir «Métabolisme»).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) et les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doivent être utilisés avec prudence en association avec le vémurafénib.
En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de la dose de vémurafénib peut être envisagée en présence d'une indication clinique correspondante.
Le vémurafénib est un inhibiteur modéré du CYP2C8 in vitro. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de substrats du CYP2C8, car le vémurafénib pourrait augmenter les concentrations de ceux-ci.
Interaction du Zelboraf avec des systèmes de transport de substances médicamenteuses
Des études in vitro ont montré que Zelboraf est à la fois un inhibiteur et un substrat de la glycoprotéine P (P-gp, un transporteur d'efflux) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Dans l'étude clinique d'interactions médicamenteuses GO28394 avec un substrat de la P-gp (digoxine), des doses orales multiples de vémurafénib (960 mg deux fois par jour) ont augmenté l'exposition à une dose orale unique de digoxine, avec une augmentation de l'AUClast de la digoxine d'environ 1,8 fois et de la Cmax de la digoxine d'environ 1,5 fois. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de vémurafénib et de substrats de la P-gp. En cas d'indication clinique, une réduction de la dose du substrat de la P-gp co-administré peut être envisagée.
On ne connaît ni les effets de Zelboraf sur les médicaments qui sont des substrats de la P-gp et de la BCRP, ni les effets des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur l'exposition à Zelboraf. Zelboraf doit être dosé avec prudence en cas de prise de médicaments ayant une influence sur la P-gp (p.ex. vérapamil).

Grossesse, allaitement

Contraception
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer ainsi qu'aux hommes de recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Zelboraf et jusqu'à six mois au moins après son arrêt. D'autre part, il est important de noter que Zelboraf peut diminuer l'efficacité de contraceptifs hormonaux.
Grossesse
Zelboraf ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte; toutefois, une transmission par voie transplacentaire du vémurafénib au fœtus a été rapportée. En raison de son mécanisme d'action, le Zelboraf est susceptible de provoquer des lésions fœtales s'il est administré à la femme enceinte. Aucun indice d'effet tératogène sur l'embryon et le fœtus n'a été mis en évidence après l'administration de Zelboraf à des rates et des lapines gravides (voir «Données précliniques», «Tératogénicité»).
Allaitement
On ignore si Zelboraf est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Zelboraf, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune étude préclinique de fertilité n'a été réalisée. Dans le cadre d'études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, aucun résultat histopathologique n'a été constaté dans les organes génitaux d'animaux mâles et femelles.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zelboraf a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Au cours du traitement par Zelboraf, de la fatigue, des vertiges et des problèmes oculaires peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) sont arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, alopécie, nausées, diarrhée, céphalées, prurit, vomissements, papillome cutané et hyperkératose. Les événements indésirables de grade de sévérité 3 les plus fréquents (≥5%) ont été CSCcu, kératoacanthome, éruption cutanée, arthralgies et taux élevés de gamma-glutamyltransférase (GGT). L'incidence des événements indésirables de grade de sévérité 4 était ≤4% dans les deux études mentionnées ci-dessous.
L'incidence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt définitif du traitement dans le cadre de deux études cliniques était respectivement de 3% (NP22657) et 7% (NO25026).
Des carcinomes spinocellulaires cutanés ont été très fréquemment observés et ont pu le plus souvent être traités par exérèse.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes d'organes et par fréquence et sont répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être déterminée sur la base de l'expérience post-commercialisation).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: neutropénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions d'hypersensibilité.
Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophile et symptômes systémiques (DRESS).
Infections et infestations
Très fréquents: folliculite 11%.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Très fréquents: papillome cutané 33%, carcinome spinocellulaire cutané 26%, kératose séborrhéique 15%.
Fréquents: basaliome, kératoacanthome, mélanome primitif.
Occasionnels: carcinome spinocellulaire non cutané.
Fréquence inconnue: progression d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), progression d'un adénocarcinome pancréatique préexistant avec mutation K-ras.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit 23%, perte de poids 11%.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées 31%, dysgueusie 11%, neuropathie périphérique 11%, vertiges 10%.
Fréquents: parésie faciale.
Affections oculaires
Fréquents: uvéite, iridocyclite.
Occasionnels: occlusion de la veine centrale de la rétine.
Affections cardiaques
Fréquents: allongement de l'intervalle QTc.
Affections vasculaires
Fréquents: vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux 17%.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées 45%, vomissements 33%, diarrhée 32%, constipation 18%.
Occasionnels: pancréatite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: atteinte rénale aigüe avec élévation légère/modérée de la créatinine; dans des cas isolés, néphrite interstitielle aigüe et nécrose tubulaire aigüe (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation des gamma-GT* 17%.
Fréquents: augmentation de l'ALAT, augmentation de la bilirubine, augmentation des phosphatases alcalines.
Occasionnels: augmentation de l'ASAT, lésion hépatique.
* Des augmentations des taux de GGT de grade de sévérité 4 ont été rapportées (<1% des patients naïfs de traitement et 4% des patients avec ≥1 ligne de traitement préalable).
Affections de la peau et de tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée 55%, réaction de photosensibilité 54%, alopécie 40%, prurit 33%, hyperkératose 31%, éruption maculo-papuleuse 21%, sécheresse cutanée 21%, kératose actinique 20%, érythème 11%, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire 11%, kératose pilaire 10%.
Fréquents: éruption papuleuse, panniculite, érythème noueux.
Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Fréquence inconnue: lésions radio-induites (comprend phénomène de rappel, lésions cutanées radiques, pneumopathie radique, œsophagite radique, proctite radique, hépatite radique, cystite radique et nécrose radique).
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Très fréquents: arthralgies 70%, myalgies 27%, dorsalgies 13%, douleurs musculosquelettiques 12%, douleurs des extrémités 11%, arthrite 11%.
Fréquents: contracture de Dupuytren.
Occasionnels: fibromatose plantaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue 60%, œdèmes périphériques 27%, fièvre 20%, coup de soleil 17%.
Fréquents: asthénie.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Un cas de réaction d'hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, frissons et hypotension est survenu dans une étude clinique, huit jours après l'instauration d'un traitement par 960 mg de Zelboraf deux fois par jour. Après réexposition à une dose unique de 240 mg, des symptômes similaires sont réapparus. Le patient a arrêté définitivement le traitement par Zelboraf et s'est rétabli sans séquelles.
Allongement de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»)
Des analyses de la tendance centrale des données ECG provenant d'une sous-étude de phase 2 ouverte et non contrôlée au sujet du QT, menée chez 132 patients traités par Zelboraf à une dose de 960 mg deux fois par jour, ont montré une augmentation moyenne du QTc du jour 1 (3,3 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 5 ms) au jour 15 (12,8 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 14,9 ms) par rapport à la valeur initiale. Dans cette étude, un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT a été observé; l'allongement moyen du QTc, de 12-15 ms, était stable après le premier mois de traitement. L'allongement moyen le plus marqué du QTc (15,1 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 17,7 ms) a été observé dans les six premiers mois du traitement (n=90). Des valeurs absolues de QTc >500 ms ont été observées pour la première fois au cours du traitement (grade 3 CTCAE) chez deux patients (1,5%) et un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur initiale n'est survenu que chez un patient (0,8%). Les estimations suivantes ont été faites sur la base de modélisations et d'une simulation pour l'allongement de l'intervalle QT: à la posologie de 960 mg deux fois par jour, le pourcentage de patients présentant un allongement de l'intervalle QTcP de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale est estimé à 0,05%. Ce pourcentage augmente à 0,2% chez les patients en surpoids ayant un IMC de 45 kg/m2. Le pourcentage de patients présentant une modification de QTcP de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale est estimé à 0,043% chez les hommes et à 0,046% chez les femmes. Le pourcentage de patients présentant des valeurs de QTcP supérieures à 500 ms est estimé à 0,05% chez les hommes et à 1,1% chez les femmes.
Modifications des paramètres de laboratoire
Les anomalies du bilan hépatique observées chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique (étude clinique de phase III (NO25026)) sont résumées dans le tableau ci-dessous sous forme de pourcentage de patients présentant des modifications jusqu'au grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale.
Tableau 2: Modifications du bilan hépatique jusqu'au grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale*

* Concernant l'ALAT, la phosphatase alcaline et la bilirubine, aucun patient n'a eu de modification jusqu'au grade 4.
Modifications de la créatininémie par rapport à la valeur initiale
Des modifications de la créatininémie ont été décrites dans le cadre de l'étude observationnelle post-commercialisation. Les modifications de la créatininémie par rapport à la valeur initiale, observées dans l'étude clinique de phase III, sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Utilisation chez les patients âgés
28% des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par Zelboraf dans l'étude de phase 3 étaient âgés de 65 ans ou plus.
Sexe
Les effets indésirables de grade 3 observés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes sont les suivants: éruption cutanée, arthralgies et photosensibilité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique pour traiter un surdosage de Zelboraf. Les patients présentant des effets indésirables après un surdosage doivent recevoir un traitement symptomatique approprié.
Signes et symptômes
Les toxicités dose-limitantes de Zelboraf sont notamment: éruption cutanée avec prurit, fatigue et arthralgies.
Traitement
En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Zelboraf doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Il faut tenir compte de la longue demi-vie d'élimination du vémurafénib. En cas d'effets indésirables graves, penser à la possibilité d'augmenter l'élimination en administrant du charbon activé.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EC01
Mécanisme d'action
Le vémurafénib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF. Des mutations du gène BRAF induisent une activation constitutive des protéines BRAF, ce qui peut entraîner une prolifération cellulaire, même en l'absence de facteurs de croissance correspondants.
Des données précliniques issues de tests biochimiques ont montré que le vémurafénib pouvait inhiber puissamment des protéines kinases BRAF porteuses de mutations activatrices au niveau du codon 600.
Cet effet inhibiteur a été confirmé dans un test de phosphorylation d'ERK et des tests évaluant l'inhibition de la prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires de mélanome disponibles exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Dans les tests évaluant l'inhibition de la prolifération cellulaire, la concentration inhibitrice 50 (CI50) sur les lignées cellulaires exprimant une mutation V600 (lignées cellulaires exprimant les mutations V600E, V600R, V600D ou V600K) variait de 0,016 à 1,131 µM, alors que les CI50 sur les lignées cellulaires exprimant le gène BRAF de type sauvage étaient de respectivement 12,06 µM et 14,32 µM.
Efficacité clinique
L'efficacité du vémurafénib a été évaluée chez 675 patients issus d'une étude clinique de phase III (BRIM3) et chez 278 patients issus de deux études cliniques de phase II (BRIM2 et MO25743), lesquels étaient porteurs d'une mutation de BRAF (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test).
Patients non préalablement traités (BRIM3, NO25026)
675 patients ont été affectés par randomisation à un traitement par Zelboraf (960 mg deux fois par jour) ou par la dacarbazine (1000 mg/m2 toutes les trois semaines), n=337 sous Zelboraf, n=338 sous dacarbazine. La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie, le taux de LDH, l'indice de performance ECOG et la région géographique. Les caractéristiques entre les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrées au début du traitement. La plupart des patients randomisés pour recevoir Zelboraf étaient de sexe masculin (59%) et caucasiens (99%). L'âge médian était de 56 ans (28% avaient ≥65 ans), tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et la majorité (66%) des patients présentaient un stade de la maladie M1c. Les critères d'efficacité co-principaux de l'étude étaient la survie globale (overall survival, OS) et la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Lors de l'évaluation à 3 mois, 200 patients au total étaient décédés (78 dans le bras vémurafénib et 122 dans le bras dacarbazine).
La survie globale médiane a été de 7,9 mois dans le bras dacarbazine et n'a pas encore été atteinte dans le bras vémurafénib. Le hazard ratio a été de 0,44 (IC à 95%: 0,33-0,59). La différence en termes de survie sans progression (PFS) a été significative, 5,3 mois vs 1,6 mois; le hazard ratio a été de 0,26 (IC à 95%: 0,20-0,33) (p<0,0001). La réponse globale confirmée a été de 48,4% vs 5,5%.
Lors de l'évaluation à 24 mois, la survie globale médiane était de 13,6 mois pour le vémurafénib (IC à 95%: 12,0-15,3) et de 9,7 mois pour la dacarbazine (IC à 95%: 7,9-12,8). Hazard ratio 0,78 (IC à 95%: 0,64-0,94).
Patients n'ayant pas répondu à au moins un traitement systémique antérieur (BRIM2, NP22657)
Une étude de phase II non contrôlée menée chez 132 patients atteints de mélanome métastatique et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur a montré un taux de réponse de 52% concernant le critère d'évaluation principal (IC à 95%: 43%-61%; réponse globale confirmée évaluée par un comité indépendant). La durée médiane jusqu'à l'obtention d'une réponse a été de 1,4 mois; dans 75% des cas ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans le premier 1,6 mois du traitement. La durée médiane de la réponse (évaluée par l'IRC) a été de 6,5 mois. La PFS médiane a été de 6,1 mois. La survie globale médiane a été de 15,9 mois (IC à 95%: 11,2-19,3).
Patients atteints de métastases cérébrales
Une étude multicentrique (MO25743) ouverte, à un bras, de phase II (N = 146) a été réalisée avec le vémurafénib chez des patients adultes atteints d'un mélanome métastatique histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. L'étude s'est composée de deux cohortes, dans lesquelles des patients ont été inclus simultanément:
·Patients non prétraités (cohorte 1: N = 90): patients n'ayant pas encore reçu de traitement de leurs métastases cérébrales; un traitement systémique préalable du mélanome métastatique était autorisé.
·Patients prétraités (cohorte 2: N = 56): patients ayant déjà reçu un traitement préalable de leurs métastases cérébrales et ayant présenté une progression de la maladie après ce traitement. Chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique (SRT) ou par chirurgie, une nouvelle lésion cérébrale évaluable selon les critères RECIST devait s'être développée après ce traitement préalable.
L'âge médian des patients était de 54 ans (intervalle: de 26 à 83 ans) et était comparable dans les deux cohortes. La majorité des patients étaient des hommes (61,6%), répartis de façon similaire dans les deux cohortes. Au total, 135 patients (92,5%) étaient caucasiens et chez 11 patients (7,5%), l'origine ethnique n'était pas indiquée en raison des dispositions locales en vigueur. Le nombre médian de lésions cérébrales cibles au début de l'étude était de 2 (intervalle: de 1 à 5) dans les deux cohortes.
Le critère principal de l'étude était l'évaluation par un comité de revue indépendant (CRI) de l'efficacité du vémurafénib à l'aide du meilleur taux de réponse globale (Best Overall Response Rate, BORR) dans le cerveau des patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales non prétraitées, d'après les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST v1.1).
Les critères secondaires étaient notamment l'efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales prétraitées, à l'aide du BORR dans le cerveau, de la durée de réponse (Duration of Response, DOR), de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS).
Tableau 3: Efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de métastases cérébrales

a Meilleur taux de réponse globale (BORR) évalué par un comité de revue indépendant, nombre de répondeurs - n (%)
b Intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% de Clopper-Pearson
c Durée de la réponse évaluée par un comité de revue indépendant
d Estimation de Kaplan-Meier
e Évaluée par l'investigateur

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du vémurafénib est linéaire dans la fourchette de doses comprise entre 240 et 960 mg deux fois par jour. Le Tmax est de 4 heures. En cas d'administration continue, l'état d'équilibre est atteint en 14 jours environ. Le facteur d'accumulation est d'environ 7,4.
Dans une étude de phase I menée dans des conditions non contrôlées sur l'impact de la nourriture et ayant inclus 4 patients atteints de tumeurs malignes positives pour la mutation BRAF V600, la biodisponibilité à l'état d'équilibre variait de 32 à 115% (valeur moyenne de 64%) par rapport à une microdose administrée par voie intraveineuse.
L'alimentation (repas riches en graisses) augmente la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg (4 comprimés pelliculés à 240 mg) de vémurafénib. Le rapport des moyennes géométriques entre l'état postprandial et l'état à jeun était respectivement de 2,5 pour la Cmax et de 4,6 à 5,1 pour l'AUC. Lors de la prise d'une dose unique de vémurafénib avec des aliments, le Tmax médian a augmenté de 4 à 7,5 heures. L'influence de l'alimentation sur la biodisponibilité du vémurafénib après des doses multiples est inconnue.
Distribution
Rapporté à la population de patients atteints de mélanome métastatique, le vémurafénib présente un volume de distribution apparent de 91 litres. Le vémurafénib est fortement lié aux protéines (>99%). Le vémurafénib diffuse en faibles proportions dans les érythrocytes et des études précliniques indiquent que le vémurafénib ne diffuse pas dans le liquide céphalorachidien.
Métabolisme
Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4; les métabolites (résultant d'une conjugaison et d'une oxydation) ne représentent cependant qu'une petite partie des substances circulantes dans le plasma, liées au vémurafénib. La molécule mère représente le principal composant dans le plasma (95%).
L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution (d'environ 40%) de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib. L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation d'environ 40% de l'AUC du vémurafénib à l'état d'équilibre. Cela suggère que la voie métabolique impliquant le CYP3A4 pourrait être une voie d'élimination importante du vémurafénib.
Élimination
L'élimination est essentiellement biliaire. 73% de la molécule mère inchangée et 13% de métabolites caractérisés sont retrouvés dans les fèces. Moins de 1% de la radioactivité (étude ADME) est retrouvée dans l'urine. Le vémurafénib a une clairance apparente de 29,3 litres/jour. La demi-vie médiane d'élimination du vémurafénib est de 56,9 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du vémurafénib.
Sexe
La clairance apparente (CL/F) a été de 17% plus élevée et le volume de distribution apparent (V/F) de 48% plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Toutefois, comme il n'y a aucune différence significative en termes d'exposition, aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
Des données pharmacocinétiques limitées de six patients adolescents âgés de 15 à 17 ans atteints d'un mélanome à gène BRAF porteur de la mutation V600 au stade IIIC ou IV indiquent que les propriétés pharmacocinétiques du vémurafénib chez l'adolescent sont généralement comparables à celles observées chez l'adulte. Aucune conclusion ne peut toutefois être tirée sur la base de ces données limitées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).

Données précliniques

Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée afin de déterminer le potentiel carcinogène de Zelboraf.
Génotoxicité
Toutes les études standard de génotoxicité du vémurafénib ont été entièrement négatives.
Diminution de la fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal afin d'établir l'effet de Zelboraf. Dans le cadre d'études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, aucun résultat histopathologique n'a été constaté dans les organes génitaux d'animaux mâles et femelles.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'est survenu sous vémurafénib chez les embryons ou les fœtus de rats (à des doses s'élevant jusqu'à 250 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 1,7 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC) et chez les embryons ou les fœtus de lapins (à des doses s'élevant jusqu'à 450 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 0,8 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).
Un passage transplacentaire du vémurafénib a été mis en évidence dans le cadre d'expérimentations menées chez l'animal.
Les concentrations fœtales du médicament ont atteint 2 à 6% des concentrations maternelles, ce qui indique que le vémurafénib pourrait être transmis de la mère au fœtus en développement.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Dans des études toxicologiques à doses répétées chez le chien, le foie et la moelle osseuse ont été identifiés comme les organes cibles. Dans une étude sur 13 semaines chez le chien, avec une posologie biquotidienne, des effets toxiques hépatiques (nécrose et dégénérescence hépatocellulaire), en partie réversibles, ont été observés à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de comparaisons de l'AUC). Dans une étude sur 39 semaines prématurément arrêtée, avec une posologie biquotidienne, des nécroses focales de la moelle osseuse ont été observées chez un chien à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de comparaisons de l'AUC).
Une phototoxicité du vémurafénib a été montrée in vitro sur des fibroblastes murins cultivés, après exposition aux UVA; cet effet n'a pas été confirmé dans une étude in vivo chez le rat.
Des inhibitions des isoenzymes du CYP (essentiellement du CYP2C9, avec une CI50 de 5,9 µM, ainsi que, de manière moins marquée, du CYP1A2, du CYP2C19 et du CYP2D6, avec une CI50>20 µM) ont été observées in vitro.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
A l'issue du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé dans l'emballage d'origine à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Numéro d’autorisation

62139 (Swissmedic).

Présentation

Zelboraf comprimés pelliculés à 240 mg: 56 [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021.