Propriétés/Effets

Code ATC
L01EC01
Mécanisme d'action
Le vémurafénib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF. Des mutations du gène BRAF induisent une activation constitutive des protéines BRAF, ce qui peut entraîner une prolifération cellulaire, même en l'absence de facteurs de croissance correspondants.
Des données précliniques issues de tests biochimiques ont montré que le vémurafénib pouvait inhiber puissamment des protéines kinases BRAF porteuses de mutations activatrices au niveau du codon 600.
Cet effet inhibiteur a été confirmé dans un test de phosphorylation d'ERK et des tests évaluant l'inhibition de la prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires de mélanome disponibles exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Dans les tests évaluant l'inhibition de la prolifération cellulaire, la concentration inhibitrice 50 (CI50) sur les lignées cellulaires exprimant une mutation V600 (lignées cellulaires exprimant les mutations V600E, V600R, V600D ou V600K) variait de 0,016 à 1,131 µM, alors que les CI50 sur les lignées cellulaires exprimant le gène BRAF de type sauvage étaient de respectivement 12,06 µM et 14,32 µM.
Efficacité clinique
L'efficacité du vémurafénib a été évaluée chez 675 patients issus d'une étude clinique de phase III (BRIM3) et chez 278 patients issus de deux études cliniques de phase II (BRIM2 et MO25743), lesquels étaient porteurs d'une mutation de BRAF (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test).
Patients non préalablement traités (BRIM3, NO25026)
675 patients ont été affectés par randomisation à un traitement par Zelboraf (960 mg deux fois par jour) ou par la dacarbazine (1000 mg/m2 toutes les trois semaines), n=337 sous Zelboraf, n=338 sous dacarbazine. La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie, le taux de LDH, l'indice de performance ECOG et la région géographique. Les caractéristiques entre les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrées au début du traitement. La plupart des patients randomisés pour recevoir Zelboraf étaient de sexe masculin (59%) et caucasiens (99%). L'âge médian était de 56 ans (28% avaient ≥65 ans), tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et la majorité (66%) des patients présentaient un stade de la maladie M1c. Les critères d'efficacité co-principaux de l'étude étaient la survie globale (overall survival, OS) et la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Lors de l'évaluation à 3 mois, 200 patients au total étaient décédés (78 dans le bras vémurafénib et 122 dans le bras dacarbazine).
La survie globale médiane a été de 7,9 mois dans le bras dacarbazine et n'a pas encore été atteinte dans le bras vémurafénib. Le hazard ratio a été de 0,44 (IC à 95%: 0,33-0,59). La différence en termes de survie sans progression (PFS) a été significative, 5,3 mois vs 1,6 mois; le hazard ratio a été de 0,26 (IC à 95%: 0,20-0,33) (p<0,0001). La réponse globale confirmée a été de 48,4% vs 5,5%.
Lors de l'évaluation à 24 mois, la survie globale médiane était de 13,6 mois pour le vémurafénib (IC à 95%: 12,0-15,3) et de 9,7 mois pour la dacarbazine (IC à 95%: 7,9-12,8). Hazard ratio 0,78 (IC à 95%: 0,64-0,94).
Patients n'ayant pas répondu à au moins un traitement systémique antérieur (BRIM2, NP22657)
Une étude de phase II non contrôlée menée chez 132 patients atteints de mélanome métastatique et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur a montré un taux de réponse de 52% concernant le critère d'évaluation principal (IC à 95%: 43%-61%; réponse globale confirmée évaluée par un comité indépendant). La durée médiane jusqu'à l'obtention d'une réponse a été de 1,4 mois; dans 75% des cas ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans le premier 1,6 mois du traitement. La durée médiane de la réponse (évaluée par l'IRC) a été de 6,5 mois. La PFS médiane a été de 6,1 mois. La survie globale médiane a été de 15,9 mois (IC à 95%: 11,2-19,3).
Patients atteints de métastases cérébrales
Une étude multicentrique (MO25743) ouverte, à un bras, de phase II (N = 146) a été réalisée avec le vémurafénib chez des patients adultes atteints d'un mélanome métastatique histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. L'étude s'est composée de deux cohortes, dans lesquelles des patients ont été inclus simultanément:
·Patients non prétraités (cohorte 1: N = 90): patients n'ayant pas encore reçu de traitement de leurs métastases cérébrales; un traitement systémique préalable du mélanome métastatique était autorisé.
·Patients prétraités (cohorte 2: N = 56): patients ayant déjà reçu un traitement préalable de leurs métastases cérébrales et ayant présenté une progression de la maladie après ce traitement. Chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique (SRT) ou par chirurgie, une nouvelle lésion cérébrale évaluable selon les critères RECIST devait s'être développée après ce traitement préalable.
L'âge médian des patients était de 54 ans (intervalle: de 26 à 83 ans) et était comparable dans les deux cohortes. La majorité des patients étaient des hommes (61,6%), répartis de façon similaire dans les deux cohortes. Au total, 135 patients (92,5%) étaient caucasiens et chez 11 patients (7,5%), l'origine ethnique n'était pas indiquée en raison des dispositions locales en vigueur. Le nombre médian de lésions cérébrales cibles au début de l'étude était de 2 (intervalle: de 1 à 5) dans les deux cohortes.
Le critère principal de l'étude était l'évaluation par un comité de revue indépendant (CRI) de l'efficacité du vémurafénib à l'aide du meilleur taux de réponse globale (Best Overall Response Rate, BORR) dans le cerveau des patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales non prétraitées, d'après les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST v1.1).
Les critères secondaires étaient notamment l'efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales prétraitées, à l'aide du BORR dans le cerveau, de la durée de réponse (Duration of Response, DOR), de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS).
Tableau 3: Efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de métastases cérébrales

a Meilleur taux de réponse globale (BORR) évalué par un comité de revue indépendant, nombre de répondeurs - n (%)
b Intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% de Clopper-Pearson
c Durée de la réponse évaluée par un comité de revue indépendant
d Estimation de Kaplan-Meier
e Évaluée par l'investigateur