Interactions

Effet de Zelboraf sur d'autres médicaments
Effets du vémurafénib sur des médicaments métabolisant les enzymes
Le vémurafénib est un inhibiteur modéré du CYP1A2 et un inducteur du CYP3A4.
L'administration concomitante de vémurafénib a augmenté l'AUC de la caféine (un substrat du CYP1A2) d'un facteur 2,6. Dans une autre étude clinique, le vémurafénib a augmenté l'AUClast d'un facteur 4,2 et l'AUCinf d'un facteur 4,7 après une dose unique de tizanidine de 2 mg (substrat du CYP1A2). Les patients doivent être informés de la nécessité de réduire en conséquence leur consommation de café, de thé et de chocolat. Ceci doit également être pris en considération lors de l'administration de substrats du CYP1A2, tels que théophylline, lidocaïne, clozapine, clomipramine, duloxétine, flutamide, imipramine, miansérine, olanzapine, ondansétron, terbinafine, tizanidine et zolmitriptan.
L'administration concomitante de vémurafénib et de midazolam a diminué l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) de 39% dans une étude clinique. Cela doit être pris en considération lors d'un traitement concomitant par des substrats du CYP3A4, notamment ceux ayant une fenêtre thérapeutique étroite, tels qu'antivitamines K, clopidogrel, prasugel, clomipramine, ifosfamide, ondansétron, alcaloïdes de la pervenche, etc. En outre, l'efficacité de contraceptifs oraux co-administrés et métabolisés par le CYP3A4 pourrait être diminuée.
L'administration concomitante de vémurafénib a augmenté l'AUC de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) de 18% (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de vémurafénib et d'antivitamines K et des mesures de l'INR (International Normalized Ratio) supplémentaires doivent être envisagées.
Médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 40% de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib (voir «Métabolisme»). L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation d'environ 40% de l'AUC du vémurafénib à l'état d'équilibre (voir «Métabolisme»).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) et les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doivent être utilisés avec prudence en association avec le vémurafénib.
En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de la dose de vémurafénib peut être envisagée en présence d'une indication clinique correspondante.
Le vémurafénib est un inhibiteur modéré du CYP2C8 in vitro. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de substrats du CYP2C8, car le vémurafénib pourrait augmenter les concentrations de ceux-ci.
Interaction du Zelboraf avec des systèmes de transport de substances médicamenteuses
Des études in vitro ont montré que Zelboraf est à la fois un inhibiteur et un substrat de la glycoprotéine P (P-gp, un transporteur d'efflux) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Dans l'étude clinique d'interactions médicamenteuses GO28394 avec un substrat de la P-gp (digoxine), des doses orales multiples de vémurafénib (960 mg deux fois par jour) ont augmenté l'exposition à une dose orale unique de digoxine, avec une augmentation de l'AUClast de la digoxine d'environ 1,8 fois et de la Cmax de la digoxine d'environ 1,5 fois. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de vémurafénib et de substrats de la P-gp. En cas d'indication clinique, une réduction de la dose du substrat de la P-gp co-administré peut être envisagée.
On ne connaît ni les effets de Zelboraf sur les médicaments qui sont des substrats de la P-gp et de la BCRP, ni les effets des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur l'exposition à Zelboraf. Zelboraf doit être dosé avec prudence en cas de prise de médicaments ayant une influence sur la P-gp (p.ex. vérapamil).