Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du vémurafénib est linéaire dans la fourchette de doses comprise entre 240 et 960 mg deux fois par jour. Le Tmax est de 4 heures. En cas d'administration continue, l'état d'équilibre est atteint en 14 jours environ. Le facteur d'accumulation est d'environ 7,4.
Dans une étude de phase I menée dans des conditions non contrôlées sur l'impact de la nourriture et ayant inclus 4 patients atteints de tumeurs malignes positives pour la mutation BRAF V600, la biodisponibilité à l'état d'équilibre variait de 32 à 115% (valeur moyenne de 64%) par rapport à une microdose administrée par voie intraveineuse.
L'alimentation (repas riches en graisses) augmente la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg (4 comprimés pelliculés à 240 mg) de vémurafénib. Le rapport des moyennes géométriques entre l'état postprandial et l'état à jeun était respectivement de 2,5 pour la Cmax et de 4,6 à 5,1 pour l'AUC. Lors de la prise d'une dose unique de vémurafénib avec des aliments, le Tmax médian a augmenté de 4 à 7,5 heures. L'influence de l'alimentation sur la biodisponibilité du vémurafénib après des doses multiples est inconnue.
Distribution
Rapporté à la population de patients atteints de mélanome métastatique, le vémurafénib présente un volume de distribution apparent de 91 litres. Le vémurafénib est fortement lié aux protéines (>99%). Le vémurafénib diffuse en faibles proportions dans les érythrocytes et des études précliniques indiquent que le vémurafénib ne diffuse pas dans le liquide céphalorachidien.
Métabolisme
Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4; les métabolites (résultant d'une conjugaison et d'une oxydation) ne représentent cependant qu'une petite partie des substances circulantes dans le plasma, liées au vémurafénib. La molécule mère représente le principal composant dans le plasma (95%).
L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution (d'environ 40%) de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib. L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation d'environ 40% de l'AUC du vémurafénib à l'état d'équilibre. Cela suggère que la voie métabolique impliquant le CYP3A4 pourrait être une voie d'élimination importante du vémurafénib.
Élimination
L'élimination est essentiellement biliaire. 73% de la molécule mère inchangée et 13% de métabolites caractérisés sont retrouvés dans les fèces. Moins de 1% de la radioactivité (étude ADME) est retrouvée dans l'urine. Le vémurafénib a une clairance apparente de 29,3 litres/jour. La demi-vie médiane d'élimination du vémurafénib est de 56,9 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du vémurafénib.
Sexe
La clairance apparente (CL/F) a été de 17% plus élevée et le volume de distribution apparent (V/F) de 48% plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Toutefois, comme il n'y a aucune différence significative en termes d'exposition, aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
Des données pharmacocinétiques limitées de six patients adolescents âgés de 15 à 17 ans atteints d'un mélanome à gène BRAF porteur de la mutation V600 au stade IIIC ou IV indiquent que les propriétés pharmacocinétiques du vémurafénib chez l'adolescent sont généralement comparables à celles observées chez l'adulte. Aucune conclusion ne peut toutefois être tirée sur la base de ces données limitées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).