Mises en garde et précautions

Carcinome spinocellulaire cutané (CSCcu)
Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Chez les patients ayant développé un CSCcu, le délai médian d'apparition était compris entre 7,1 et 8,1 semaines. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par Zelboraf a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.
À l'issue du traitement par Zelboraf, une surveillance des patients s'impose pendant au moins six mois ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anticancéreux, afin de déceler la survenue de tumeurs cutanées. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin toute modification cutanée, notamment une éruption cutanée et une photosensibilité.
Carcinome spinocellulaire non cutané
Des cas de carcinome spinocellulaire non cutané ont été rapportés chez des patients ayant reçu Zelboraf. Un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement et tous les trois mois au cours du traitement. En outre, une tomodensitométrie du thorax doit être réalisée chez tous les patients avant le début du traitement et tous les six mois au cours du traitement. Des examens pelviens (chez les femmes) et des examens de la région anale sont recommandés avant le traitement et à la fin du traitement, ou en cas d'indication clinique.
Les examens de contrôle visant à détecter l'apparition d'un carcinome spinocellulaire non cutané doit être poursuivis jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par Zelboraf ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.
Toute anomalie doit faire l'objet d'une évaluation plus approfondie selon l'indication clinique.
Nouveau mélanome primitif
De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les études cliniques. Ces cas ont été traités par exérèse et les patients ont poursuivi le traitement sans ajustement posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour le carcinome spinocellulaire cutané.
Autres tumeurs malignes
En raison de son mécanisme d'action, Zelboraf peut entraîner la progression d'affections cancéreuses avec des mutations du gène RAS. Zelboraf doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant actuellement ou ayant présenté une affection cancéreuse avec mutation du gène RAS.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères allant jusqu'à l'anaphylaxie ont été signalées en rapport avec Zelboraf. Ces réactions d'hypersensibilité sévères comprennent une éruption cutanée et un érythème généralisés ou une hypotension. Le traitement par Zelboraf doit être définitivement arrêté chez les patients ayant souffert d'une réaction d'hypersensibilité sévère (voir «Contre-indications»).
Réactions cutanées
Des réactions dermatologiques sévères, dont de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez les patients traités par Zelboraf dans l'étude clinique pivot. Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été signalées en lien avec Zelboraf.
Le traitement par Zelboraf doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction dermatologique sévère.
Potentialisation de la toxicité radio-induite
Des cas de phénomène de rappel après radiothérapie et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par Zelboraf (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient des organes viscéraux et ont eu une évolution fatale.
Zelboraf doit être administré avec prudence en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle d'une radiothérapie.
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT dose-dépendant a été observé dans une sous-étude de phase 2 ouverte et non contrôlée au sujet du QT, menée chez des patients atteints de mélanome métastatique et préalablement traités. Un allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque de troubles du rythme ventriculaire et de torsade de pointes. Un traitement par Zelboraf n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles électrolytiques non corrigeables, souffrant d'un syndrome du QT long ou prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
L'ECG et les électrolytes doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Zelboraf et après tout ajustement posologique, puis tous les mois pendant les trois premiers mois du traitement et enfin tous les trois mois; une surveillance plus fréquente peut être indiquée selon la situation clinique. L'ECG doit être contrôlé après chaque ajustement posologique. L'instauration d'un traitement par Zelboraf n'est pas recommandée chez les patients présentant un QTc >500 ms. Si le QTc excède 500 ms (CTCAE ≥ grade 3) au cours du traitement, le traitement par Zelboraf doit être temporairement interrompu; les troubles électrolytiques doivent être corrigés et les facteurs de risque cardiaques d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. insuffisance cardiaque, bradyarythmies) doivent être contrôlés. Le traitement ne peut être repris que lorsque le QTc est en dessous de 500 ms et la reprise doit se faire à une dose plus faible.
Un arrêt définitif du traitement par Zelboraf est recommandé si, après correction de tous les facteurs de risque associés, le QTc est >500 ms et que l'allongement par rapport à la valeur mesurée avant traitement est >60 ms.
Altération de la fonction hépatique/tests hépatiques
Sous Zelboraf, des altérations de la fonction hépatique sont apparues, dont certaines étaient graves.
Une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir au cours du traitement par Zelboraf, incluant ALAT ≥5x LSN, PAL ≥2x LSN et ALAT ≥3x LSN parallèlement à une élévation de la concentration de bilirubine (>2x LSN). Les enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) ainsi que le taux de bilirubine doivent être mesurés avant l'instauration du traitement, puis être contrôlés tous les mois au cours du traitement ou selon l'indication clinique. Concernant la fréquence des anomalies du bilan hépatique jusqu'au grade de sévérité 3 ou 4, observées dans le cadre de l'étude NO25026, consulter le tableau 2, rubrique «Effets indésirables – Modifications des paramètres de laboratoire».
Les anomalies du bilan hépatique doivent conduire à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. Concernant l'ajustement posologique recommandé, voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1.
Altération de la fonction rénale/tests rénaux
Des cas d'atteintes rénales diverses, allant d'une élévation légère/modérée de la créatininémie à une néphrite interstitielle et une nécrose tubulaire aigüe, parfois associés à une déshydratation, ont été décrits en rapport avec Zelboraf.
Il s'agissait essentiellement d'élévations légères (> 1 - 1,5 x LSN) à modérées (> 1,5 – 3 x LSN) de la créatininémie. Dans la plupart des cas, les élévations de la créatininémie semblent être réversibles (voir «Effets indésirables»).
Le taux sérique de créatinine doit être mesuré avant le début du traitement, puis être contrôlé régulièrement au cours du traitement selon l'indication clinique. Concernant les ajustements posologiques recommandés, voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1.
Les grades de sévérité indiqués sont définis comme suit pour la créatinine: grade 1 = élévation > 0,3 mg/dl ou 1,5 – 2,0 x valeur initiale; grade 2 = 2 – 3 x valeur initiale; grade 3 = > 3 x valeur initiale ou >4 mg/dl.
Photosensibilité
Des cas légers à sévères de photosensibilité ont été rapportés chez des patients traités par Zelboraf dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter une exposition solaire pendant le traitement par Zelboraf. Les patients doivent porter des vêtements couvrants et utiliser une crème solaire et un baume pour les lèvres anti-UVA/UVB à large spectre (SPF ≥30) pendant le traitement par Zelboraf.
En cas de survenue d'une photosensibilité de grade ≥2 (intolérable), un ajustement de la dose est recommandé.
Altérations fibromateuses (contracture de Dupuytren, fibromatose plantaire, induration plastique des corps caverneux du pénis)
Sous traitement par Zelboraf, des cas de contracture de Dupuytren et de fibromatose plantaire ont été rapportés. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée; toutefois, des cas graves de contracture de Dupuytren ayant conduit à un handicap ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Une induration plastique des corps caverneux (maladie de La Peyronie) a été rapportée chez un patient, parallèlement à une contracture de Dupuytren. Le délai jusqu'à l'apparition était en général de quelques semaines, mais a parfois pu aller jusqu'à plus de 1 an.
Il convient de réagir à de tels événements par une réduction de la dose, une interruption temporaire du traitement ou son arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4
Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. Les inhibiteurs puissants et les inducteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence lors de l'administration concomitante de vémurafénib (voir «Interactions»). En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de la dose de vémurafénib peut être envisagée en présence d'une indication clinique correspondante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez les patients traités par le vémurafénib. Des douleurs abdominales inexpliquées doivent par conséquent immédiatement faire l'objet d'investigations (y compris la mesure des concentrations sériques d'amylase et de lipase). Les patients qui reprennent un traitement par le vémurafénib après une pancréatite doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Réactions ophtalmologiques
Des réactions ophtalmologiques sévères, dont une uvéite, sont survenues. Les patients doivent être soumis à des contrôles ophtalmologiques de routine.
Administration concomitante d'ipilimumab
Dans une étude de phase I, des élévations des transaminases et de la bilirubine de grade 3 ont été observées lors de l'utilisation concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg BID ou 720 mg BID). L'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas indiquée.
La prudence est recommandée lors de l'administration séquentielle d'ipilimumab et de vémurafenib en raison du risque accru de toxicité cutanée.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
La prudence est requise lors du passage du traitement à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'un contrôle approprié.