Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) sont arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, alopécie, nausées, diarrhée, céphalées, prurit, vomissements, papillome cutané et hyperkératose. Les événements indésirables de grade de sévérité 3 les plus fréquents (≥5%) ont été CSCcu, kératoacanthome, éruption cutanée, arthralgies et taux élevés de gamma-glutamyltransférase (GGT). L'incidence des événements indésirables de grade de sévérité 4 était ≤4% dans les deux études mentionnées ci-dessous.
L'incidence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt définitif du traitement dans le cadre de deux études cliniques était respectivement de 3% (NP22657) et 7% (NO25026).
Des carcinomes spinocellulaires cutanés ont été très fréquemment observés et ont pu le plus souvent être traités par exérèse.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes d'organes et par fréquence et sont répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être déterminée sur la base de l'expérience post-commercialisation).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: neutropénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions d'hypersensibilité.
Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophile et symptômes systémiques (DRESS).
Infections et infestations
Très fréquents: folliculite 11%.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Très fréquents: papillome cutané 33%, carcinome spinocellulaire cutané 26%, kératose séborrhéique 15%.
Fréquents: basaliome, kératoacanthome, mélanome primitif.
Occasionnels: carcinome spinocellulaire non cutané.
Fréquence inconnue: progression d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), progression d'un adénocarcinome pancréatique préexistant avec mutation K-ras.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit 23%, perte de poids 11%.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées 31%, dysgueusie 11%, neuropathie périphérique 11%, vertiges 10%.
Fréquents: parésie faciale.
Affections oculaires
Fréquents: uvéite, iridocyclite.
Occasionnels: occlusion de la veine centrale de la rétine.
Affections cardiaques
Fréquents: allongement de l'intervalle QTc.
Affections vasculaires
Fréquents: vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux 17%.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées 45%, vomissements 33%, diarrhée 32%, constipation 18%.
Occasionnels: pancréatite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: atteinte rénale aigüe avec élévation légère/modérée de la créatinine; dans des cas isolés, néphrite interstitielle aigüe et nécrose tubulaire aigüe (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation des gamma-GT* 17%.
Fréquents: augmentation de l'ALAT, augmentation de la bilirubine, augmentation des phosphatases alcalines.
Occasionnels: augmentation de l'ASAT, lésion hépatique.
* Des augmentations des taux de GGT de grade de sévérité 4 ont été rapportées (<1% des patients naïfs de traitement et 4% des patients avec ≥1 ligne de traitement préalable).
Affections de la peau et de tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée 55%, réaction de photosensibilité 54%, alopécie 40%, prurit 33%, hyperkératose 31%, éruption maculo-papuleuse 21%, sécheresse cutanée 21%, kératose actinique 20%, érythème 11%, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire 11%, kératose pilaire 10%.
Fréquents: éruption papuleuse, panniculite, érythème noueux.
Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Fréquence inconnue: lésions radio-induites (comprend phénomène de rappel, lésions cutanées radiques, pneumopathie radique, œsophagite radique, proctite radique, hépatite radique, cystite radique et nécrose radique).
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Très fréquents: arthralgies 70%, myalgies 27%, dorsalgies 13%, douleurs musculosquelettiques 12%, douleurs des extrémités 11%, arthrite 11%.
Fréquents: contracture de Dupuytren.
Occasionnels: fibromatose plantaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue 60%, œdèmes périphériques 27%, fièvre 20%, coup de soleil 17%.
Fréquents: asthénie.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Un cas de réaction d'hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, frissons et hypotension est survenu dans une étude clinique, huit jours après l'instauration d'un traitement par 960 mg de Zelboraf deux fois par jour. Après réexposition à une dose unique de 240 mg, des symptômes similaires sont réapparus. Le patient a arrêté définitivement le traitement par Zelboraf et s'est rétabli sans séquelles.
Allongement de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»)
Des analyses de la tendance centrale des données ECG provenant d'une sous-étude de phase 2 ouverte et non contrôlée au sujet du QT, menée chez 132 patients traités par Zelboraf à une dose de 960 mg deux fois par jour, ont montré une augmentation moyenne du QTc du jour 1 (3,3 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 5 ms) au jour 15 (12,8 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 14,9 ms) par rapport à la valeur initiale. Dans cette étude, un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT a été observé; l'allongement moyen du QTc, de 12-15 ms, était stable après le premier mois de traitement. L'allongement moyen le plus marqué du QTc (15,1 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 17,7 ms) a été observé dans les six premiers mois du traitement (n=90). Des valeurs absolues de QTc >500 ms ont été observées pour la première fois au cours du traitement (grade 3 CTCAE) chez deux patients (1,5%) et un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur initiale n'est survenu que chez un patient (0,8%). Les estimations suivantes ont été faites sur la base de modélisations et d'une simulation pour l'allongement de l'intervalle QT: à la posologie de 960 mg deux fois par jour, le pourcentage de patients présentant un allongement de l'intervalle QTcP de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale est estimé à 0,05%. Ce pourcentage augmente à 0,2% chez les patients en surpoids ayant un IMC de 45 kg/m2. Le pourcentage de patients présentant une modification de QTcP de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale est estimé à 0,043% chez les hommes et à 0,046% chez les femmes. Le pourcentage de patients présentant des valeurs de QTcP supérieures à 500 ms est estimé à 0,05% chez les hommes et à 1,1% chez les femmes.
Modifications des paramètres de laboratoire
Les anomalies du bilan hépatique observées chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique (étude clinique de phase III (NO25026)) sont résumées dans le tableau ci-dessous sous forme de pourcentage de patients présentant des modifications jusqu'au grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale.
Tableau 2: Modifications du bilan hépatique jusqu'au grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale*

* Concernant l'ALAT, la phosphatase alcaline et la bilirubine, aucun patient n'a eu de modification jusqu'au grade 4.
Modifications de la créatininémie par rapport à la valeur initiale
Des modifications de la créatininémie ont été décrites dans le cadre de l'étude observationnelle post-commercialisation. Les modifications de la créatininémie par rapport à la valeur initiale, observées dans l'étude clinique de phase III, sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Utilisation chez les patients âgés
28% des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par Zelboraf dans l'étude de phase 3 étaient âgés de 65 ans ou plus.
Sexe
Les effets indésirables de grade 3 observés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes sont les suivants: éruption cutanée, arthralgies et photosensibilité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.