Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR08
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
La rilpivirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de la famille des diarylpyrimidines. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases α et β, ni l'ADN polymérase mitochondriale γ dans les cellules humaines.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
La triple association de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir a démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine avec des INTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir).
La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Même si la rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2510 et 10 830 nM (920 à 3970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 à l'aide de chlorhydrate de rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a montré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 et 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 et 3,10 ng/ml).
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM.
Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 µM et 5,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé le ténofovir avec des INTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).
Résistance
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et in vivo pour les patients naïfs de tout traitement, les mutations suivantes, associées à la résistance, de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu'elles étaient présentes lors de l'entrée dans l'étude, peuvent affecter l'activité d'Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l'association des mutations L100I et K103N.
Ces mutations associées à la résistance ne peuvent pas être utilisées pour prévoir l'activité d'Eviplera chez les patients en échec virologique après traitement antirétroviral, en particulier des traitements contenant des INNTIs.
Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir «Mises en garde et précautions»).
En culture cellulaire
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre voie de résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir n'a été identifiée. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la substitution K65R. Les substitutions K65R, M184V et K65R+M184V du VIH-1 restent pleinement sensibles à la rilpivirine.
Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTIs. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquemment observées étaient L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Pour les analyses de résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée par rapport à celle utilisée pour l'analyse principale d'efficacité. Dans l'analyse cumulative groupée des données de résistance sur 96 semaines réalisée pour les patients recevant de la rilpivirine en association avec de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, un risque plus élevé d'échec virologique a été observé pour les patients du bras rilpivirine au cours des 48 premières semaines de ces études (11,5% dans le bras rilpivirine et 4,2% dans le bras éfavirenz), tandis que de faibles taux d'échec virologique, semblables entre les deux bras, ont été observés dans l'analyse de la semaine 48 à la semaine 96 (15 patients, soit 2,7%, dans le bras rilpivirine et 14 patients, soit 2,6%, dans le bras éfavirenz). Parmi ces échecs virologiques après la semaine 48, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (éfavirenz) sont survenus chez des patients dont la charge virale initiale était ≤100 000 copies/ml.
Dans l'analyse groupée des données de résistance sur 96 semaines sur les patients recevant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques de phase III C209 et C215, 78 cas de patients en échec virologique ont été observés, les données de résistance génotypique étant disponibles pour 71 d'entre eux. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTIs qui se sont le plus fréquemment développées chez ces patients étaient: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus fréquentes étaient les mêmes lors des analyses des semaines 48 et 96. Dans les études, la présence des mutations V90I et V189I à l'initiation du traitement n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K est apparue le plus fréquemment au cours du traitement par la rilpivirine, souvent en association avec la substitution M184I. Dans le bras rilpivirine, 52% des patients en situation d'échec virologique ont développé des mutations de résistance associées à la fois aux INNTIs et aux INTIs. Les mutations associées à la résistance aux INTIs qui se sont développées chez trois patients ou plus étaient: K65R, K70E, M184V/I et K219E pendant la période de traitement.
Jusqu'à la semaine 96, les patients du bras rilpivirine dont la charge virale initiale était ≤100 000 copies/ml ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était >100 000 copies/ml (30/262). Parmi les patients ayant développé une résistance à la rilpivirine, 4/7 patients dont la charge virale initiale était ≤100 000 copies/ml et 28/30 patients dont la charge virale initiale était >100 000 copies/ml présentaient une résistance croisée à d'autres INNTIs.
Chez les patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Étude GS-US-264-0106: Sur les 469 patients traités par Eviplera (317 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude [bras Eviplera] et 152 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera à la semaine 24 [bras de changement différé]), le développement d'une résistance a été analysé chez 7 patients au total et des données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles pour tous ces patients. Jusqu'à la semaine 24, deux des patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude (2 patients sur 317, 0,6%) et un patient resté sous traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (bras de maintien du traitement initial [traitement inchangé]) (1 patient sur 159, 0,6%) ont développé une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de l'étude. Après la semaine 24, le VIH-1 de 2 patients supplémentaires du bras Eviplera a développé une résistance dans la période allant jusqu'à la semaine 48 (au total, 4 patients sur 469, 0,9%). Les 3 patients restants traités par Eviplera n'ont pas présenté d'émergence de résistance.
Les mutations les plus fréquentes associées à l'émergence de résistance chez les patients traités par Eviplera ont été M184V/I et E138K au niveau de la transcriptase inverse. Tous les patients sont restés sensibles au ténofovir. Parmi les 24 patients traités par Eviplera qui présentaient lors de leur entrée dans l'étude VIH-1 avec la substitution K103N associée aux INNTI, 17 des 18 patients du bras Eviplera et 5 des 6 patients du bras traitement inchangé ont maintenu la suppression virologique après un changement de traitement pour Eviplera jusqu'à 48 semaines et 24 semaines de traitement, respectivement. Un patient qui présentait déjà la substitution K103N lors de son entrée dans l'étude a connu un échec virologique avec émergence de résistance supplémentaire dans la période allant jusqu'à la semaine 48.
Étude GS-US-264-0111: Jusqu'à la semaine 48, aucune émergence de résistance ne s'est produite chez les 2 patients en échec virologique parmi les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 patient sur 49).
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée pour les variants du VIH-1 résistants à la rilpivirine et à l'emtricitabine ou au ténofovir, ou pour les variants résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et à la rilpivirine.
En culture cellulaire
Emtricitabine: Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus porteurs de substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine – mutations associées aux analogues de la thymidines (TAM) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches de VIH-1 contenant la substitution K103N ou d'autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d'autres INNTIs étaient sensibles à l'emtricitabine.
Chlorhydrate de rilpivirine: Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant, sur le gène de la transcriptase inverse, une mutation à une position associée à une résistance aux INNTIs, y compris les substitutions les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a montré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules substitutions associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient: K101P et Y181V/I. La substitution K103N isolée n'a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l'association des substitutions K103N et L100I a entraîné une réduction d'un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d'un facteur 9 pour des isolats cliniques et d'un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagenèse dirigée.
Fumarate de ténofovir disoproxil: La substitution K65R ainsi que la substitution K70E se traduisent par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais elles conservent la sensibilité à la zidovudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant aussi soit la mutation M41L soit la substitution L210W au niveau de la transcriptase inverse, ont présenté une réponse réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
La réponse virologique au fumarate de ténofovir disoproxil n'était pas réduite chez les patients dont le VIH-1 exprimait la substitution M184V associée à la résistance à l'abacavir/l'emtricitabine/la lamivudine.
Les souches de VIH-1 contenant les mutations K103N, Y181C ou des substitutions associées à la rilpivirine procurant une résistance aux INNTIs étaient sensibles au ténofovir.
Chez les patients naïfs de tout traitement
Les données de résistance, y compris de résistance croisée à d'autres INNTIs, observées chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil dans les études de phase III (données groupées des études C209 et C215) et présentant un échec virologique, sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3: Données de résistance phénotypique et de résistance croisée observées dans les études C209 et C215 (données groupées) chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 96 (d'après l'analyse de résistance)

1 Résistance phénotypique à la rilpivirine (modification d'un facteur >3,7 par rapport aux sujets témoins)
2 Résistance phénotypique (antivirogramme).
Chez les patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Dans l'étude GS-US-264-0106, 4 des 469 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement à base d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ont été porteurs d'un VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à au moins un des principes actifs d'Eviplera dans la période allant jusqu'à la semaine 48. Une résistance de novo à l'emtricitabine/la lamivudine a été observée dans 4 cas, et à la rilpivirine dans 2 cas, avec en conséquence une résistance croisée à l'éfavirenz (2/2), la névirapine (2/2) et l'étravirine (1/2).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, avec 13 mesures sur une période de 24 heures à l'état d'équilibre. Le chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée (25 mg une fois par jour) n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque les doses suprathérapeutiques de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour de chlorhydrate de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre du chlorhydrate de rilpivirine à une dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné une Cmax moyenne d'environ 2,6 fois et 6,7 fois, respectivement, plus élevée que la Cmax moyenne à l'état d'équilibre observée avec la dose recommandée de 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour.
Efficacité clinique
Patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
La démonstration de l'efficacité d'Eviplera repose sur les analyses des données sur 96 semaines de deux études cliniques contrôlées randomisées en double aveugle, C209 et C215. Des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été inclus (n = 1368); les critères d'inclusion étaient une charge virale plasmatique ≥5000 copies d'ARN-VIH-1/ml, une sensibilité aux IN[t]TI et l'absence de mutations spécifiques associées à la résistance à des INNTIs (resistance associated mutations, RAMs). La méthodologie des études est identique à l'exception du traitement de fond. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour (n = 686), soit 600 mg d'éfavirenz une fois par jour (n = 682) en plus d'un traitement de fond. Dans l'étude C209 (n = 690), l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil constituait le traitement de fond. Dans l'étude C215 (n = 678), le traitement de fond était constitué de deux IN[t]TIs choisis par l'investigateur: emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (60%, n = 406), lamivudine/zidovudine (30%, n = 204) ou abacavir plus lamivudine (10%, n = 68).
Dans l'analyse groupée des études C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et les données à l'entrée dans l'étude étaient équilibrées entre les bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau 4 montre les principales caractéristiques démographiques et les valeurs initiales de la maladie. Les concentrations plasmatiques médianes d'ARN-VIH-1 étaient de 5,0 log10 copies/ml et 5,0 log10 copies/ml et les taux médians de CD4 étaient de 247 x 106 cellules/l et de 261 x 106 cellules/l pour les patients randomisés dans les bras rilpivirine et éfavirenz, respectivement.
Tableau 4: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales pour les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96

Le tableau 5 présente une analyse de la réponse virologique (<50 copies d'ARN-VIH-1/ml) à la fois à la semaine 48 et à la semaine 96 et de l'échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées provenant des deux études cliniques de phase III C209 et C215 pour le sous-groupe de patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil). Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 copies d'ARN-VIH-1/ml) à la semaine 96 était comparable entre les bras rilpivirine et éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96; toutefois, la plupart des échecs virologiques se sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement. Les arrêts pour cause d'effets indésirables étaient plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
Tableau 5: Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 48 (analyse principale) et à la semaine 96

n = nombre total de patients par groupe de traitement.
a ITT TLOVR = Analyse en ITT du délai jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response).
b La différence du taux de réponse est de 1% (intervalle de confiance à 95% -3% à 6%) en utilisant une approximation normale.
c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (6 patients dont la charge virale initiale était ≤100 000 copies/ml et 11 patients dont la charge virale initiale était >100 000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (3 patients dont la charge virale initiale était ≤100 000 copies/ml et 7 patients dont la charge virale initiale était >100 000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
e Par exemple, perte de suivi, non observance, retrait du consentement.
Il a été montré que l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine est non inférieure à l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz pour obtenir une concentration d'ARN-VIH-1 de <50 copies/ml.
À la semaine 96, les variations moyennes du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale ont été de + 226 x 106 cellules/l et + 222 x 106 cellules/l dans les groupes rilpivirine et éfavirenz, respectivement, pour les patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Il n'y a pas eu de nouveaux profils de résistance croisée à la semaine 96 par rapport à la semaine 48. Le tableau 6 présente les résultats des tests de résistance à la semaine 96 pour les patients présentant un échec virologique et une résistance phénotypique définis par le protocole:
Tableau 6: Résultats des tests de résistance phénotypique des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96 (basés sur les analyses de résistance)

Chez les patients en échec d'un traitement par Eviplera et qui ont développé une résistance à Eviplera, une résistance croisée à d'autres INNTIs (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
Patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Étude GS-US-264-0106: L'efficacité et la sécurité du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTIs ont été évaluées dans une étude ouverte randomisée chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient être sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d'échec virologique, n'avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l'un des trois principes actifs d'Eviplera, et être en succès virologique de façon stable (ARN-VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour changer de traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude (bras Eviplera, n = 317) ou rester sous leur traitement antirétroviral initial pendant 24 semaines (bras traitement inchangé, n = 159) avant de changer pour Eviplera pendant les 24 semaines suivantes (bras de changement différé, n = 152). L'âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle: 19-73), 88% étaient de sexe masculin, 77% étaient de type caucasien, 17% étaient de type africain et 17% étaient de type hispanique/latino-américain. Le taux moyen initial de CD4 était de 584 × 106 cellules/l (intervalle: 42-1484). La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil et/ou de lopinavir/ritonavir dans le cadre du traitement initial.
Les résultats du traitement jusqu'à 24 semaines sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résultats en fonction du traitement randomisé dans l'étude GS-US-264-0106 à la semaine 24a

a La fenêtre de la semaine 24 s'étend du jour 127 au jour 210 (inclus).
b Analyse Snapshot.
c Inclut les patients qui présentaient un taux d'ARN-VIH-1≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 24, les patients ayant arrêté prématurément en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable ou le décès, et qui au moment de l'arrêt présentaient une charge virale ≥50 copies/ml.
d Inclut les patients ayant arrêté en raison d'un effet indésirable ou du décès à tout moment entre le jour 1 et la fenêtre de la semaine 24, avec pour conséquence l'absence de données virologiques sous traitement pendant la fenêtre indiquée.
e Inclut les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable, le décès ou un manque/une perte d'efficacité, p.ex. retrait du consentement, perte de suivi, etc.
Le changement de traitement pour Eviplera s'est montré non inférieur au maintien du traitement par un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTI pour maintenir un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml (différence entre traitements [intervalle de confiance à 95%]: + 3,8% [-1,6% à 9,1%]).
Parmi les patients du bras traitement inchangé qui ont poursuivi leur traitement initial pendant 24 semaines et ensuite changé leur traitement pour Eviplera, 92% (140/152) des patients présentaient un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml après 24 semaines d'Eviplera, ce qui est comparable aux résultats obtenus à la semaine 24 chez les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude.
À la semaine 48, 89% (283/317) des patients randomisés traités par Eviplera dès l'entrée dans l'étude (bras Eviplera) présentaient un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml, 3% (8/317) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH ≥50 copies/ml) et 8% (26/317) n'avaient pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48. Parmi les 26 patients pour lesquels il n'y avait pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48, 7 patients avaient arrêté en raison d'un effet indésirable ou d'un décès, 16 patients avaient arrêté pour d'autres raisons et 3 patients présentaient des données manquantes mais avaient continué de recevoir le médicament de l'étude. La variation médiane du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale à la semaine 48 était de +17 × 106 cellules/l, dans l'analyse sous traitement.
7/317 patients (2%) du bras Eviplera et 6/152 patients (4%) du bras changement différé ont arrêté définitivement le médicament de l'étude en raison d'effets indésirables apparus sous traitement (EIAT). Aucun patient n'a arrêté l'étude en raison d'EIAT dans le bras traitement inchangé.
Étude GS-US-264-0111: L'efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (STR) ont été évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient n'avoir reçu précédemment qu'un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins trois mois, et être désireux de changer de traitement en raison d'une intolérance à l'éfavirenz. Les patients devaient être en succès virologique de façon stable depuis au moins 8 semaines avant l'entrée dans l'étude, n'avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l'un des trois principes actifs d'Eviplera, et présenter un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml lors de la sélection. Les patients ont changé leur traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour un traitement par Eviplera sans période de wash-out entre les deux. Parmi les 49 patients ayant reçu au moins une dose d'Eviplera, 100% des patients sont restés en situation de succès virologique (ARN-VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 12 et à la semaine 24. À la semaine 48, 94% (46/49) des patients sont restés en succès virologique et 4% (2/49) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH-1≥50 copies/ml). Aucune donnée n'était disponible dans la fenêtre de la semaine 48 pour un patient (2%); la prise du médicament de l'étude a été interrompue en raison d'une violation du protocole (c.-à-d. raison autre qu'un effet indésirable ou le décès) et son dernier taux d'ARN-VIH-1 disponible était <50 copies/ml.