Pharmacocinétique

Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'Eviplera et d'une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg, d'un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) dosé à 25 mg et d'un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) dosé à 245 mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains non à jeun. Après administration orale d'Eviplera avec de la nourriture, l'emtricitabine a été rapidement et largement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales survenant dans les 2,5 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir ont été observées dans les 2 heures et les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont généralement obtenues dans les 4 à 5 heures. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine à partir de gélules de 200 mg a été estimée à 93%. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir des comprimés de fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients à jeun était d'environ 25%. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'est pas connue. L'administration d'Eviplera à des sujets adultes sains avec un repas léger (390 kcal) ou un repas standard (540 kcal) a entraîné une augmentation de l'exposition à la rilpivirine et au ténofovir par rapport à une administration à jeun. La Cmax et l'ASC de la rilpivirine ont augmenté de 34% et 9% (repas léger) et de 26% et 16% (repas standard), respectivement. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 12% et 28% (repas léger) et de 32% et 38% (repas standard), respectivement. L'exposition à l'emtricitabine n'a pas été modifiée par la nourriture. Eviplera doit être administré avec de la nourriture pour garantir une absorption optimale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution des principes actifs individuels emtricitabine et ténofovir étaient d'environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale des principes actifs individuels emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine, est d'environ 99,7%. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par les cytochromes P450 (CYP3A). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine était en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de rilpivirine marquée au C14, 85% et 6,1% de la radioactivité sont, en moyenne, retrouvés dans les fèces et les urines, respectivement. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des quantités négligeables de rilpivirine inchangée (<1% de la dose) ont été détectées dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain 1 [hOAT1]), environ 70-80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte. La pharmacocinétique du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents est en cours d'étude. Aucune recommandation posologique pour les patients pédiatriques ne peut être effectuée en raison de l'insuffisance des données (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique de la rilpivirine n'est pas différente dans la tranche d'âges (18 à 78 ans) évaluée, avec seulement 2 patients âgés de 65 ans ou plus.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du chlorhydrate de rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée.
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie d'Eviplera n'est suggéré mais la prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). Par conséquent, Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique.
Le chlorhydrate de rilpivirine est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT: classe A) à 8 témoins appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de CPT: classe B) à 8 témoins appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine était de 47% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 5% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine pharmacologiquement active, sous forme libre, ne peut pas être exclue en cas d'insuffisance modérée.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; un ajustement de la posologie n'est donc pas nécessaire chez ces patients. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 ng/ml (34,8%) et 2050 ng•h/ml (50,8%) chez les patients ayant une fonction hépatique normale contre respectivement 289 ng/ml (46,0%) et 2310 ng•h/ml (43,5%) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 ng/ml (24,8%) et 2740 ng•h/ml (44,0%) chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.
Troubles de la fonction rénale
Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'une dose par jour d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min). Cependant, les données de sécurité d'emploi à long terme pour les principes actifs d'Eviplera emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si l'on estime que le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15 985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42 857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique du chlorhydrate de rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou à un stade d'IRT, les concentrations plasmatiques peuvent être accrues en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du principe actif du fait de l'insuffisance rénale. Comme la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une hémodialyse ou une dialyse péritonéale l'élimine de manière significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Changement de traitement par Eviplera après un traitement à base d'éfavirenz
Les données d'efficacité issues de l'étude GS-US-264-0111 (voir «Propriétés/Effets») indiquent que la brève période d'exposition réduite à la rilpivirine n'a pas d'effet sur l'efficacité antivirale d'Eviplera. En cohérence avec l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, les concentrations minimales moyennes de la rilpivirine ont été comprises dans l'intervalle des données historiques dès 2 semaines après le changement de traitement. Parallèlement, les concentrations moyennes de l'éfavirenz sont restées supérieures à sa CI90 ajustée sur la liaison avec les protéines (10 ng/ml) pendant 4 semaines après le changement de traitement, ce qui est cohérent avec la demi-vie établie de l'éfavirenz. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire suite au changement de traitement par Eviplera après un traitement à base d'éfavirenz.
Grossesse et post-partum
Après la prise quotidienne de 25 mg de rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral,
l'exposition totale à la rilpivirine a été plus faible pendant la grossesse (similaire pour les deuxième et troisième trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir tableau 8).
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période postpartum.
Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine quotidienne dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du deuxième trimestre de la grossesse, du troisième trimestre de la grossesse et durant le post-partum

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