Mises en garde et précautions

Échec virologique et développement de résistance
Eviplera n'a pas été évalué chez les patients ayant présenté un échec virologique à un autre traitement antirétroviral, quel qu'il soit. Un test de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir «Propriétés/Effets»).
Dans l'analyse d'efficacité groupée des deux études cliniques de phase III (C209 et C215) jusqu'à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale > 100 000 copies d'ARN-VIH-1/ml présentaient un risque plus élevé d'échec virologique (17,6% avec la rilpivirine contre 7,6% avec l'éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale initiale ≤100 000 copies d'ARN-VIH-1/ml (5,9% avec la rilpivirine contre 2,4% avec l'éfavirenz). Les taux d'échec virologique chez les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5% et de 11,5%, et de 4,2% et 5,1% dans le bras emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques, dans les analyses de la semaine 48 et de la semaine 96, entre les bras rilpivirine et éfavirenz n'était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies d'ARN-VIH-1/ml qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d'émergence de résistance associée à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz, à développer une résistance associée à la lamivudine/l'emtricitabine, indépendamment de la charge virale initiale (voir «Propriétés/Effets», tableaux 3 et 6).
Système cardiovasculaire
À des doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) (voir «Interactions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes.
Coadministration d'autres médicaments
·Eviplera ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil. En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·Eviplera ne doit pas être coadministré avec le chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l'ajustement de la posologie avec la rifabutine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
·Eviplera ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·Didanosine: L'administration concomitante n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Fonction rénale
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Eviplera présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Eviplera étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Eviplera doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Eviplera doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Eviplera est indiqué ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
L'utilisation d'Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Eviplera et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Eviplera est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Maladie hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La métabolisation de l'emtricitabine par les enzymes du foie n'étant pas significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait donc être limité. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour le chlorhydrate de rilpivirine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de CPT: classe A ou B). Le chlorhydrate de rilpivirine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et aucun ajustement de la posologie n'est apparu nécessaire chez ces patients. Il est peu probable qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire pour Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Eviplera doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de CPT: classe B) et n'est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques ont été rapportés après la commercialisation d'Eviplera, notamment mais pas seulement des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de formation de vésicules, de conjonctivite d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'une éosinophilie. Ces symptômes ont régressé après l'arrêt d'Eviplera. Dès que des réactions cutanées et/ou muqueuses sont observées, Eviplera doit être arrêté et un traitement adapté doit être instauré.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»).
L'arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Eviplera doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Eviplera. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Eviplera ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
Une sous-étude d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) pour les deux études de phase III (C209 et C215) a évalué l'effet de la rilpivirine comparée au traitement contrôle sur les modifications de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) et du contenu minéral osseux (CMO) du corps entier à la semaine 48 et à la semaine 96, sur la population totale et en fonction du traitement de fond. Les sous-études DEXA ont montré des réductions peu importantes mais statistiquement significatives de la BMD et du CMO du corps entier, par rapport aux valeurs initiales. Ces réductions étaient similaires pour la rilpivirine et le traitement contrôle aux semaines 48 et 96. Il n'y avait aucune différence en termes d'évolution de la BMD et du CMO du corps entier par rapport aux valeurs initiales, entre la rilpivirine et le traitement contrôle dans la population totale ou chez les patients recevant un traitement de fond comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
Une diminution de la BMD a été observée sous le ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées d'une durée allant jusqu'à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées un avis médical adéquat doit être demandé.
Patients âgés
Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement par Eviplera des patients âgés devra se faire avec prudence.
Excipients
Eviplera contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'Eviplera est essentiellement «sans sodium».
Eviplera contient 277 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Eviplera contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.