Effets indésirables

L'association de la rilpivirine avec la combinaison fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des patients naïfs de tout traitement (études de phase III C209 et C215). Le traitement en comprimé unique (single-tablet regimen - STR), Eviplera, a été évalué chez des patients en succès virologique ayant changé pour ce traitement après un traitement contenant un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (étude de phase III GS-US-264-0106) ou un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (étude de phase IIb GS-US-264-0111). Chez les patients naïfs de tout traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par le chlorhydrate de rilpivirine et l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (9%), des sensations vertigineuses (8%), des rêves anormaux (8%), des céphalées (6%), des diarrhées (5%) et des insomnies (5%) (données groupées recueillies lors les études cliniques de phase III C209 et C215, voir «Propriétés/Effets»). Il n'a pas été identifié d'autres types d'effets indésirables entre les semaines 48 et 96. Chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Eviplera a été considérée comme possible ou probable étaient une fatigue (3%), des diarrhées (3%), des nausées (2%) et des insomnies (2%) (données sur 48 semaines issues de l'étude de phase III GS-US-264-0106). Il n'a pas été identifié de nouveaux effets indésirables liés à Eviplera chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera dans les études cliniques GS-US-264-0106 et GS-US-264-0111. Dans ces études, le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque principe actif était administré avec d'autres principes actifs antirétroviraux.
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les principes actifs d'Eviplera a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organe et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) ou rares (≥1/10 000, <1/1000).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Eviplera basé sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.
2 Voir ci-dessous pour plus de précisions.
3 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
4 L'effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation.
5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur Eviplera, l'emtricitabine ou la rilpivirine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563), au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7319), ou encore à Eviplera ou à un des principes actifs d'Eviplera lors d'études cliniques randomisées contrôlées (n = 1261).
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Lipides: À la semaine 96 des études cliniques groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale, dans le bras rilpivirine, était de 5 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de 4 mg/dl pour le cholestérol HDL (à jeun), de 1 mg/dl pour le cholestérol LDL (à jeun), et de -7 mg/dl pour les triglycérides (à jeun). À la semaine 48 de l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir pour Eviplera, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de -24 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de -2 mg/dl pour le cholestérol HDL (à jeun), de -16 mg/dl pour le cholestérol LDL (à jeun) et de -64 mg/dl pour les triglycérides (à jeun).
Créatinine: Les données groupées des études de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement démontrent également que la créatinine sérique a augmenté et que le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine. La plupart des cas d'augmentation de la créatinine et de baisse du DFGe sont survenues au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dl (intervalle: -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl) pour la créatinine et -13,3 ml/min/1,73 m2 (intervalle: -63,7 ml/min/1,73 m2 à 40,1 ml/min/1,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur entrée dans l'étude, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives parce qu'elles ne reflètent pas un changement concret du débit de filtration glomérulaire. Les variations de la créatinine et du DFGe observées à 48 semaines dans l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir pour Eviplera ont été comparables à celles observées dans les études C209 et C215.
Cortisol: Dans les études groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales du taux basal de cortisol de -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol stimulés par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes, du cortisol basal et du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients coinfectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Réactions cutanées sévères: Des réactions cutanées sévères, accompagnées de symptômes systémiques, ont été rapportées dans le cadre de l'expérience de post marketing avec Eviplera, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de vésicules, d'une conjonctivite, d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'éosinophilie (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.