Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA13
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le léflunomide est un promédicament. Le métabolite actif A771726 inhibe la synthèse des pyrimidines ainsi que la tyrosine-protéine-kinase associée aux récepteurs. Le mécanisme exact de l'action immunosuppressive n'est pas encore élucidé.
In vitro, après stimulation mitogénique, l'A771726 inhibe la prolifération des lymphocytes T, la synthèse de l'ADN et l'expression de certains antigènes présents à la surface de la cellule ou au sein du noyau et directement impliqués dans l'activation et la prolifération des lymphocytes T. L'A771726 inhibe la prolifération, stimulée par les mitogènes, des monocytes humains du sang périphérique, ainsi que la prolifération des lignées cellulaires murines et humaines transformées, et ce, de façon dose-dépendante. Cette action antiproliférative est annulée par l'addition d'uridine au milieu de culture cellulaire, ce qui indique que l'A771726 agit au niveau de la voie de biosynthèse des pyrimidines. Les études de liaison ayant utilisé un ligand radiomarqué démontrent que le métabolite actif se lie, en l'inhibant, à l'enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH).
Efficacité clinique
On a pu observer une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéine C-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration du score de la sensibilité et du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin ou estimée par le patient lui même), une augmentation de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu'à présent données sur 2 ans.
L'efficacité de Leflunomide Zentiva chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59 % des patients traités par le léflunomide et 29,7 % des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
Une amélioration de l'état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l'état clinique peut apparaître après 4 – 6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile (JRA), selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l'étude), le taux de réponse a été de 68% pour les patients pédiatriques traités par léflunomide contre 89% pour ceux traités par méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥30%).
Etude post-marketing:
Une étude multi-centrique (LEADER study), controlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug ) naïfs (n=121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis)et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58.5% dans le groupe avec dose de charge, vs 77.8% dans le groupe sans dose de charge (p=0.025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0.05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
Les données de sécurité obtenues des 2 groupes de traitement étaient consistants avec le profil de sécurité connu de léflunomide, cependant l'incidence des évènements gastro-intestinaux et de l'élévation des enzymes hépatiques tendait à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.