Interactions

Les études d'interactions ont été réalisées chez les adultes.
Une majoration des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante du léflunomide et de produits hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l'administration de ces produits sans qu'il y ait entre temps de période de washout.
Méthotrexate: Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d'entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
Warfarine (et dérivés de la coumarine): des cas d'élévation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et faire le suivi de l'INR.
Alimentation: l'absorption n'est pas affectée par la prise de nourriture.
En raison des effets hépatotoxiques additifs, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours d'un traitement par le léflunomide.
La liaison protéique importante de l'A771726 est susceptible d'entraîner un déplacement d'autres médicaments à forte liaison protéique.
Effet d'autres médicaments sur le léflunomide:
Des études in vitro d'inhibition dans les microsomes humains du foie suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d'interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) a démontré l'absence d'impact significatif sur l'exposition au A771726.
L'administration concomitante à des volontaires d'une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450), n'a été suivie d'aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques de l'A771726 ont été augmentés d'environ 40%, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n'est pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique du léflunomide puisse continuer à augmenter suite à des doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec du léflunomide.
L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.
Effet du léflunomide sur d'autres médicaments:
Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bienqu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observé avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
Des études d'interaction in vivo ont démontré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux (0.03 mg éthinylestradiol et 0.15 mg lévonorgestrel) a été observée avec A771726. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il faudrait prendre en considération le type de contraceptif oral attribué.
Les études d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec A771726.
Elles montrent une inhibition in vivo du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que repaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone a cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxetine, alosetron, theophylline et tizanidine) devraient être utilisés avec précaution durant un traitement en concomitance avec le leflunomide car cela pourrait entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.
Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg /jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.