Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA04
Mécanisme d'action
Irbesartan HCT Zentiva est une association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, c.-à-d. qu'elle obtient une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.
L'irbésartan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque l'effet physiologique de l'angiotensine II médié par les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'effet antagoniste sélectif sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et dégrade la bradykinine en métabolites inactifs.
L'efficacité de l'irbésartan ne dépend pas d'une activation métabolique.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur la réabsorption électrolytique au niveau des tubules du rein, en augmentant l'élimination du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone (avec pour conséquence une perte en potassium et en bicarbonates au niveau des reins) et diminue la kaliémie. L'administration simultanée d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II bloque l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire les pertes potassiques induites par l'hydrochlorothiazide. La diurèse commence 2 heures après une administration orale d'hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.
Cancer de la peau non mélanome (CPNM): D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71'533 cas de carcinome basocellulaire (CB) et de 8'629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariés à 1'430'833 et 172'462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63'067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (≥25'000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg) (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'association d'hydrochlorothiazide et d'irbésartan entraîne une baisse supplémentaire dose-dépendante de la pression artérielle aux doses thérapeutiques recommandées. Une dose par jour de 150 mg d'irbésartan et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide a permis d'obtenir 24 heures après la prise une diminution moyenne de la pression systolique/diastolique de 12,9/6,9 mm Hg, ajustée par rapport au placebo. L'effet maximal intervenait après 3 à 6 heures. L'association de 150 mg d'irbésartan et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour a produit une baisse de la pression artérielle notable sur 24 heures avec une diminution moyenne de la pression systolique/diastolique de 15,8/10,0 mm Hg sur 24 heures, ajustée par rapport au placebo (mesure ambulatoire de la pression). La baisse de pression à la fin de l'intervalle entre les doses représente au moins 68% de des baisses maximales diastoliques et systoliques correspondantes après ajustement par rapport au placebo.
L'addition de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide à 300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par 300 mg d'irbésartan seul produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire d'au moins 6,1 mmHg 24 heures après la prise. L'association de 300 mg d'irbésartan et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide a obtenu une diminution de la pression systolique/diastolique pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
Des données cliniques limitées suggèrent que les patients dont l'hypertension n'est pas suffisamment contrôlée avec l'association 300 mg d'irbésartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide peuvent mieux répondre au traitement quand la dose est augmentée à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide. Chez ces patients, une baisse plus importante de la pression artérielle a été observée (7,2 à 13,3 mmHg [systolique] respectivement -0,6 à 8,3 mmHg [diastolique]).
Chez les patients dont l'hypertension n'a pas pu être contrôlée de manière adéquate par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné une baisse moyenne de la pression systolique/diastolique de 11,1/7,2 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose et devient manifeste en 1-2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors d'études à long terme, l'effet de l'irbésartan/hydrochlorothiazide s'est maintenu au delà d'un an. Aucun rebond d'hypertension n'a été observé avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide.
L'efficacité d'Irbesartan HCT Zentiva est indépendante de l'âge, du sexe ou de l'appartenance ethnique.
Pharmacodynamique
Voir «mécanisme d'action»
Efficacité clinique
Deux essais cliniques ont été menés avec Irbesartan HCT Zentiva administré comme traitement initial de l'hypertension.
·Dans le premier (comptant 697 personnes randomisées et 695 traitées), les patients présentant une hypertension sévère (PAD assise >110 mmHg) ont été traités par irbésartan 150 mg ou par irbésartan/hydrochlorothiazide 150/12.5 mg et après une semaine par irbésartan 300 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300/25 mg.La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 172/113 mmHg environ dans chaque groupe de traitement. La baisse de la pression artérielle (PAS/PAD assise) à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide et de 21,1/19,3 mmHg dans le groupe irbésartan (p<0,0001). Une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide a atteint une pression artérielle diastolique <90 mmHg (47,2% sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 33,2% sous irbésartan; p=0,0005). De même, une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide avait atteint en même temps une PAS assise de <140 mmHg et une PAD assise de <90 mmHg (34,6% sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 19,2% sous irbésartan; p<0,0001). En outre, après 5 semaines de traitement, les pressions artérielles élevées (PAS assise ≥180 mmHg ou PAD assise ≥110 mmHg) étaient moins fréquentes dans le groupe sous irbésartan/hydrochlorothiazide que sous irbésartan seul (5,4% contre 13,8%; p=0,0003).
·Dans l'autre essai (538 personnes randomisées), les patients présentant une hypertension modérée ont été traités par irbésartan 150 mg, hydrochlorothiazide 12.5 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg et après 2 semaines par irbésartan 300 mg, hydrochlorothiazide 25 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg.La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 162/98 mmHg environ dans tous les groupes de traitement.