Données précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide
Toxicité en cas d'administration répétée
La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine. Les effets observés étaient dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.
Mutagénicité/carcinogénicité
Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association d'irbésartan/hydrochlorothiazide.
Le potentiel carcinogène n'a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant un association d'irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.
Les effets de l'association d'irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études sur l'animal.
Irbésartan
Toxicité en cas d'administration répétée
Il n'y a pas eu de preuve de toxicité systémique ou d'organe cible anormale à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études de sécurité non cliniques, de fortes doses d'irbésartan (≥250 mg/kg/jour chez le rat et ≥100 mg/kg/jour chez le macaque) ont entraîné une réduction des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).
À très fortes doses (≥500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) ont été induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque et sont considérées comme secondaires aux effets hypotenseurs du médicament qui ont entraîné une diminution de la perfusion rénale. En outre, l'irbésartan a induit une hyperplasie et une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à ≥90 mg/kg/jour, chez le macaque à ≥10 mg/kg/jour). Tous ces changements ont été considérés comme étant causés par l'action pharmacologique de l'irbésartan. Pour les doses thérapeutiques d'irbésartan chez l'homme, une hyperplasie et une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.
Mutagénicité/carcinogénicité
L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Toxicité sur la reproduction
La fertilité et les fonctions de reproduction n'ont pas été affectées dans les études sur les rats mâles et femelles, même à des doses orales d'irbésartan entraînant une certaine toxicité chez les parents (de 50 à 650 mg/kg/jour), y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d'implants ou de fœtus vivants n'a été observé. L'irbesartan n'a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction de la progéniture. Des études sur les animaux indiquent que l'irbesartan radiomarqué est détecté chez les fœtus de rats et de lapins.
Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Suite à l'administration d'irbésartan à ces rates, un léger retard de la prise de poids a été observé dans la portée avant sevrage.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.
Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.
Hydrochlorothiazide
Mutagénicité/Carcinogénicité
Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes