Données précliniques

Génotoxicité
L'axitinib a été évalué à l'aide de plusieurs tests toxicologiques génétiques, dont in vitro, un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et in vivo, un test du micronoyau dans la moelle osseuse de la souris. L'axitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans ces tests. In vitro, une augmentation significative de la polyploïdie a été observée à des concentrations >0.22 µg/ml; in vivo, une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été constatée avec une dose sans effet observable (No Observed Effect Level – NOEL) 414 fois supérieure à l'exposition attendue chez l'être humain.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'axitinib.
Fertilité
Lors de l'administration de doses ≥100 mg/kg/jour (correspondant à 306 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et ≥3 mg/kg/jour (correspondant à 0.5 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens, des modifications de l'appareil de reproduction mâle dans les testicules/épididymes (diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, diminution du nombre de cellules germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de forme anormale) ont été observées. Des modifications de l'appareil de reproduction femelle chez la souris et le chien à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) sous forme de signes de retard de maturation sexuelle, de réduction ou d'absence de corps jaune, de diminution du poids utérin et d'atrophie de l'utérus ont notamment été observées.
Chez des souris mâles, l'axitinib n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Après au moins 70 jours de traitement par l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une diminution du poids des testicules, de la densité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes a cependant été observée. Lors de l'administration de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 21 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été constaté chez la souris mâle. Une diminution de la fécondité et de la viabilité des embryons a été observée chez la souris femelle à toutes les doses étudiées (≥30 mg/kg/jour, correspondant environ à 64 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) après au moins 15 jours de traitement.
Toxicité sur le développement
Dans la descendance de souris gravides ayant reçu l'axitinib à une dose orale de 3 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une augmentation de la fréquence des fentes palatines et des modifications fréquentes de l'ossification du squelette sont survenues. À des doses de 1 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucune modification fœtale n'est apparue chez la souris.
Toxicité chez les animaux en phase de croissance
Chez des souris et des chiens en phase de croissance ayant reçu l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 37 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des dysplasies des cartilages de conjugaison sont apparues; leur incidence et leur degré de sévérité ont été dose-dépendants et ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Chez des souris ayant reçu l'axitinib à des doses ≥10 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des caries dentaires sont survenues; à l'arrêt du traitement, seuls quelques cas ont encore été observés, ce qui indique l'existence d'une réversibilité partielle. Des dysplasies des cartilages de conjugaison ont été rapportées lors d'administration de l'axitinib pendant un mois à une dose sans effet observable de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 8 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et de 10 mg/kg/jour (environ équivalente à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens. La dose sans effet observable n'a pas été définie pour les caries au niveau des incisives de la souris.