Composition

Principes actifs
Candesartanum cilexetilum
Excipients
Maydis amylum, Lactosum monohydricum, Triethylis citras, Hydroxypropylcellulosum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas
Comprimé de 4 mg contient 133.80 mg Lactosum monohydricum et 0.360 mg sodium
Comprimé de 8 mg contient 129.80 mg Lactosum monohydricum et 0.360 mg sodium
Comprimé de 16 mg contient 121.80 mg Lactosum monohydricum et 0.360 mg sodium
Comprimé de 32 mg contient 243.60 mg Lactosum monohydricum et 0.720 mg sodium

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Hypertension essentielle.
Insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40% en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'ECA ou en traitement adjuvant aux inhibiteurs de l'ECA chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitement optimal et qui ne tolèrent pas un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans
Hypertension chez l'enfant ou l'adolescent âgé de 6 à 17 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Candesartan Zentiva est administré une fois par jour. Il peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.

* Chez les patients présentant une réduction insuffisante de la tension artérielle sous Candesartan Zentiva, il est recommandé d'associer un diurétique thiazidique.
** Pour l'augmentation de la dose au début du traitement, la dose est doublée à intervalles d'au moins 2 semaines jusqu'à ce que la dose cible de 32 mg ou la plus forte dose tolérée soit atteinte (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation en association
Candesartan Zentiva peut être utilisé en association avec d'autres antihypertenseurs et avec d'autres médicaments pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques et des digitaliques ou une association de ces médicaments.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés
Une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une diminution légère à modérée de la fonction rénale (c.-à-d. une clairance de la créatinine de 30-89 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle). L'expérience clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle). La dose initiale est de 4 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un diurétique d'épargne potassique et de Candesartan Zentiva est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.
Candesartan Zentiva n'a pas été étudié chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m2.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un ajustement de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique légère à modérée. Une dose faible initiale de 4 mg devrait être envisagée. Candesartan Zentiva ne doit pas être administré en cas de trouble sévère de la fonction hépatique et/ou cholestase (voir «Contre-indications»).
Enfants et l'adolescents
Candesartan Zentiva est contre-indiqué chez l'enfant âgé de moins de 6 ans (voir «Contre-indications»). La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent souffrant d'insuffisance cardiaque.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.
Grossesse et allaitement.
Enfants âgés de moins de 6 ans.
L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min/1,73 m2).

Mises en garde et précautions

Généralités
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d'affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement concomitant par des médicaments actifs sur ce système.
Une hypotension peut survenir pendant le traitement par Candesartan Zentiva chez des patients insuffisants cardiaques. Comme décrit pour d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension peut apparaître chez les patients présentant une hypovolémie. L'hypovolémie doit être corrigée avant le début du traitement et le début du traitement doit être effectué sous surveillance médicale stricte.
Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'affections artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Hypersensibilité/œdème angioneurotique
Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan Zentiva et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan Zentiva (voir «Contre-indications»).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est prouvé que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).
Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (p.ex. Candesartan Zentiva) ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et de Candesartan Zentiva est également déconseillée. De telles associations ne doivent être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle (voir «Contre-indications»).
Patients ayant des sténoses des artères rénales
D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l'ECA, peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Insuffisance rénale
Comme pour d'autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant Candesartan Zentiva.
Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par Candesartan Zentiva. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal est minime (p.ex. clairance de la créatinine <15 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle).
Un contrôle régulier de la fonction rénale s'impose chez les patients insuffisants cardiaques. Une surveillance de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée durant la période de titration de la dose.
Patients pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale: Candesartan Zentiva n'a pas été étudié chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m2.
Transplantation rénale
Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation de Candesartan Zentiva chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.
Sténose des valves aortique et mitrale ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses de la valve aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperkaliémie
Au vu de l'expérience acquise avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, de produits contenant du potassium (produits utilisés à titre de complément ou comme apport substitutif de sel de potassium) et d'autres substances qui augmentent la kaliémie (p.ex. l'héparine, cotrimoxazole) avec Candesartan Zentiva peut provoquer une augmentation des taux sériques de potassium chez les hypertendus.
Une hyperkaliémie peut survenir chez le patient insuffisant cardiaque traité par Candesartan Zentiva. Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé chez les patients insuffisants cardiaques durant le traitement par Candesartan Zentiva, spécialement lorsqu'ils sont traités concomitamment par un inhibiteur de l'ECA ou un diurétique d'épargne potassique comme p.ex. la spironolactone.
Anesthésie et interventions chirurgicales
Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.
Lactose
Candesartan Zentiva comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.
Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les isoenzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p. ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont largement inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, la prudence est recommandée lors de la prise concomitante de candésartan cilexétil et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l'arrêt du traitement et lors d'augmentations de la dose.
Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris Candesartan Zentiva. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par Candesartan Zentiva. Le risque de toxicité du lithium peut aussi être accru lors de traitement concomitant par des diurétiques et Candesartan Zentiva.
Une diminution de l'effet hypotenseur peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris Candesartan Zentiva, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs.
L'association d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
L'effet hypotenseur de Candesartan Zentiva peut être renforcé par la prise concomitante d'autres antihypertenseurs.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
(voir «Mises en garde et précautions»)
La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.
Aucune étude sur les interactions n'a été menée auprès d'enfants ou d'adolescents (âgés de 6 à 17 ans).

Grossesse, allaitement

L'utilisation de Candesartan Zentiva est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Candesartan Zentiva doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan Zentiva et éventuellement initier un traitement alternatif.
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
Allaitement
On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer Candesartan Zentiva pendant l'allaitement. Afin d'exclure tout effet indésirable potentiel pour l'enfant, il est recommandé d'arrêter l'allaitement si le traitement par Candesartan Zentiva s'avère essentiel (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Traitement de l'hypertension
Des études cliniques contrôlées ont montré que Candesartan Zentiva présente un profil d'effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d'effets secondaires n'a pas de rapport avec le dosage, l'âge ou le sexe. L'arrêt du traitement à la suite d'effets secondaires a été presque identique avec le candésartan cilexétil (2,4%) et avec le placebo (2,6%).
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans
Les études sur les effets secondaires du traitement de l'hypertension chez l'enfant et l'adolescent ont fourni des résultats comparables à ceux obtenus dans les études chez l'adulte. Les données disponibles sur les enfants et les adolescents sont limités.
Traitement de l'insuffisance cardiaque
Le profil des effets indésirables observé chez les patients insuffisants cardiaques reflétait la pharmacologie du principe actif et l'état de santé des patients. Dans le programme d'études cliniques CHARM qui comparait à des doses allant jusqu'à 32 mg (n=3803) et un placebo (n=3796), un arrêt du traitement pour cause d'effets indésirables a été observé chez 21% des patients du groupe candésartan cilexétil et chez 16,1% des patients du groupe placebo.
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose
Affections du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hyperkaliémie*, hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées
Très rares: vertiges*
Affections cardiaques
Fréquents (fréquents seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: toux*
Affections gastro-intestinales
Très rares: nausées
Affections hépatobiliares
Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique ou hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales
Très rares: arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: insuffisance rénale*, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).
Investigations
Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium*
* Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur l'hypertension sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.
Des liens de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan cilexétil ne sont pas élucidés.
Examens de laboratoire
De façon générale, candésartan n'a pas eu d'effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l'hémoglobine a été observée. Des élévations de la créatinine, de l'urée ou du potassium ainsi qu'une diminution du sodium ont été observées.
Une augmentation des taux sériques d'ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous candésartan que sous placebo (1,3% vs 0,5%). Aucun examen de laboratoire de routine n'est nécessaire pour les hypertendus traités par Candesartan Zentiva.
Une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Les considérations pharmacologiques laissent présager qu'un surdosage de Candesartan Zentiva devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Dans des cas isolés, des patients ayant pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu'à 672 mg ont parfaitement récupéré.
Mesures
Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être instauré et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p.ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.
Le candésartan n'est pas excrété par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09CA06
Mécanisme d'action
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.
Le candésartan n'inhibe pas l'ECA, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d'études cliniques contrôlées avec candésartan, qui le comparent à des inhibiteurs de l'ECA. Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
Pharmacodynamie
Hypertension
Adultes
Lors d'hypertension, Candesartan Zentiva provoque une baisse de la pression artérielle dose-dépendante et durable. L'action antihypertensive est due à une diminution de l'ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Candesartan Zentiva provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière. Candesartan Zentiva peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d'autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium de type dihydropyridine. Candesartan Zentiva a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Candesartan Zentiva possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il augmente le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant, voire l'augmente, tandis qu'il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.
Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de candésartan ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.
L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1x/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1x/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Enfants et adolescents
L'effet antihypertenseur de candésartan a été étudié chez des enfants et adolescents hypertendus (âgés de 6 à 17 ans) dans une étude randomisées multicentriques de détermination de la dose optimale, réalisées en double aveugle sur une durée de quatre semaines.
Dans cette étude, 240 enfants âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés dans un rapport 1:2:2:2 pour recevoir un placebo, une faible dose de candésartan, une dose moyenne de candésartan ou une dose élevée de candésartan. Les enfants pesant moins de 50 kg de poids corporel (PC) ont reçu une fois par jour une dose de 2 mg, 8 mg ou 16 mg de candésartan. Les enfants pesant plus de 50 kg de PC ont reçu une fois par jour une dose de 4 mg, 16 mg ou 32 mg de candésartan. 47% des enfants étaient de race noire et 29% étaient de sexe féminin. L'âge moyen était de 12,9 ans.
L'effet placebo corrigé sur la pression systolique/diastolique, toujours mesurée en position assise, a été de 4,9/3,0 à 7,5/7,2 mm Hg aux différentes doses.
Parmi les enfants âgés de 6 à 17 ans, on a constaté un plus faible effet sur la tension artérielle chez les patients de race noire que chez les autres patients.
Insuffisance cardiaque
Candésartan a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).
L'effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n=2028) ou par une association de candésartan et d'inhibiteur de l'ECA (n=2548). Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
Le critère de jugement associé de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0,77 IC à 95%: 0,67 à 0,89, p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, resp. de 15%.
De même, le critère de jugement associé de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0,80 IC à 95%: 0,70 à 0,92, p=0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,98, p=0,021).
Dans l'analyse conjointe des deux études, l'évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0,88, avec un IC à 95% de 0,79-0,98, p=0,018.
Le traitement par candésartan a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0,008 et p=0,020).
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d'environ 40% après une prise orale d'une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d'environ 34% avec une très faible variabilité.
Distribution
Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses, dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n'est pas significativement influencée par l'alimentation.
Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.
Métabolisme
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n'est éliminé qu'en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.
Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces env. 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Élimination
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'env. 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux
Adultes: Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan d'env. 50% et de l'ASC d'env. 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l'ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans: La pharmacocinétique de candesartan n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent souffrant d'insuffisance rénale.
Patients insuffisance hépatique
Adultes: Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6-9), on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de Cmax et une augmentation de 78% de l'ASC.
L'expérience acquise en matière d'utilisation de candésartan chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation d'env. 50% et l'ASC une élévation d'environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de candésartan est comparable chez les patients âgés et jeunes.
Patients pédiatriques
Chez les enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans), le taux plasmatique maximal (atteint au bout d'env. 4 heures) est plus de dix fois supérieur au taux mesuré 24 h après une dose unique.
Les enfants âgés de plus de 6 ans ont présenté des taux plasmatiques évoluant de façon similaire à ceux d'adultes ayant reçu la même dose.
Les études de détermination de la dose optimale de candésartan ont permis de constater une corrélation entre la dose et l'augmentation des concentrations plasmatiques de candésartan.
La pharmacocinétique (Cmax et ASC) n'a pas été modifiée par l'âge, le sexe ou le poids corporel.
La pharmacocinétique du candésartan cilexétil n'a pas été étudiée chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Données précliniques

Toxicité
Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l'organe cible n'a été observé lors de l'administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.
Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (p.ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l'être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n'avoir aucune signification clinique.
Toxicité sur la reproduction
Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Potentiel mutagène et cancérogène
Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n'a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques. Aucun signe d'un effet carcinogène n'a été mis en évidence.
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement des reins. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L'administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins.

Remarques particulières

Stabilité
Candesartan Zentiva ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original fermé, à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62319 (Swissmedic)

Présentation

Candesartan Zentiva 4 mg: 10 comprimés (sécables). [B]
Candesartan Zentiva 8 mg: 30 et 100 comprimés (sécables). [B]
Candesartan Zentiva 16 mg: 30 et 100 comprimés (sécables). [B]
Candesartan Zentiva 32 mg: 30 et 100 comprimés (sécables). [B]

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld

Mise à jour de l’information

Octobre 2023