Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l'hypertension et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Il est rapidement transformé par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s'en dissocie que lentement.
L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
Le candésartan n'inhibe pas l'ECA ni d'autres systèmes enzymatiques associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l'ECA montrent qu'on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l'éjection cardiaque et la tension artérielle.
La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la tension artérielle au cours d'un traitement au long cours.
Cancers de la peau non-mélanome (CPNM): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de CBC et 8'629 cas de CSC ainsi que 1'430'883 ou 172'462 contrôles correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à des quotients de probabilité (OR) ajustés de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CSC. Une relation dose cumulée-effet manifeste a été observée tant pour le CBC que pour le CSC. Une autre étude a indiqué une relation possible entre l'exposition à l'HCTZ et le cancer des lèvres (CSC): 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63'067 contrôles correspondants à l'aide d'une stratégie «Risk set sampling». Une relation dose cumulée-effet a été observée avec une élévation des OR ajustés de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) en cas de dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les deux principes actifs, le candésartan et l'hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.
En cas d'hypertension, Candesartan HCT Zentiva exerce de façon dose-dépendante une baisse efficace et durable de la tension artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique de Candesartan HCT Zentiva, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Candesartan HCT Zentiva provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière.
Candesartan HCT Zentiva a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Candesartan HCT Zentiva a montré une plus faible incidence d'effets secondaires. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements associant les inhibiteurs de l'ECA et hydrochlorothiazide.
Efficacité clinique
L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaire (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo une fois par jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1524 patients respectivement, l'association de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des principes actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mm Hg a été atteinte avec la dose de 32 mg/25 mg.
Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a permis des baisses supplémentaires de la tension artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg respectivement.