PharmacocinétiqueLes propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse. La résorption après administration orale n’est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0,5 à 1,5 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1,9 mg/l et de 6,7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0,94 mg/l et de 2,1 mg/l respectivement. Une administration quotidienne unique permet d’atteindre 90% de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l’état d’équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
Distribution
Le volume de distribution est proche de celui de l’eau corporelle totale (0,8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l’absence d’inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
Dans la couche cornée, dans l’épiderme et dans les glandes sudoripares, le fluconazole atteint des concentrations cutanées élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. Lors de l’administration d’une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73,3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5,8 µg/g sept jours après l’arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23,4 µg/g le 7ème jour et de 7,1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
Le fluconazole passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.
Elimination
La demi-vie plasmatique est d’environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. On n’a pas détecté de métabolites circulants.
La longue demi-vie plasmatique permet l’administration d’une dose unique en cas de candidose vaginale et l’administration d’une dose quotidienne ou d’une dose hebdomadaire dans les autres indications.
Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n’influence ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme ni les concentrations d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazol B. Braun (cf. «Instructions spéciales pour le dosage: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
Hémodialyse
Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
Pharmacocinétique chez l’enfant
La demi-vie du fluconazole est plus courte chez l’enfant (environ 20 heures) que chez l’adulte (environ 30 heures).
Le volume de distribution est plus élevé chez l’enfant que chez l’adulte: 950 ml/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 10 ans.
Chez l’enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l’adulte.
Données pharmacocinétiques chez les enfants
Age Posologie N Demi-vie
(mg/kg) (heures)
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11 jours- IV, dose unique 9 23
11 mois 3 mg/kg (17–30)
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9 mois- Suspension orale, 16 25,0
13 ans dose unique (16–45)
2 mg/kg
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9 mois- Suspension orale, 14 19,5
13 ans dose unique (10–59)
8 mg/kg
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5 ans- IV, doses multiples 4 17,4*
15 ans 2 mg/kg (15–20)
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5 ans- IV, doses multiples 5 15,2*
15 ans 4 mg/kg (9–24)
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5 ans- IV, doses multiples 7 17,6*
15 ans 8 mg/kg (10–26)
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5 ans- Suspension orale, 11 15,5
15 ans doses multiples (11–22)
3 mg/kg
Age Vd Cmax AUC
(mg/kg) (µg/ml) (µg × h/ml)
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11 jours- 949 – 110,1
11 mois (760–1270) (76–134)
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9 mois- – 2,9 94,7
13 ans (48–164)
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9 mois- – 9,77 362,5
13 ans (131–725)
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5 ans- 722 5,5; 67,4
15 ans (484–1004) N= 5 (51–84)
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5 ans- 729 11,4; 139,1
15 ans (467–1044) N= 7 (58–192)
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5 ans- 1069 14,1; 196,7
15 ans (725–1680) N= 8 (134–247)
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5 ans- – 5,27 41,6
15 ans (32–59)
* Déterminée le dernier jour.
Avec une administration journalière unique, l’état d’équilibre des concentrations minimales (Cmin ) a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants et après 6 jours chez les adultes.
Prématurés (âge de gestation environ 28 semaines)
Des prématurés ont été traités par l’administration intraveineuse de 6 mg/kg PC de fluconazole tous les trois jours. Le traitement intraveineux a duré au maximum 5 jours, période durant laquelle les prématurés se trouvaient en unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne du fluconazole était de 74 heures (44–185 heures) le premier jour. Celle-ci a ensuite diminué au fil du temps et était de 53 heures en moyenne (30–131 heures) au 7ème jour et de 47 heures en moyenne (27–68 heures) au 13ème jour.
L’AUC (aire sous la courbe) était de 271 mcg × h/ml (173–385) le premier jour. Elle a tout d’abord augmenté pour atteindre 490 mcg × h/ml (292–734) en moyenne au 7ème jour. Elle a ensuite diminué et était de 360 mcg × h/ml (167–566) en moyenne au 13ème jour.
Le volume de distribution était de 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg) le premier jour; avec le temps, il a augmenté pour atteindre 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) au 7ème jour et 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg) au 13ème jour.
Pharmacocinétique chez le patient âgé
Dans une étude pharmacocinétique menée chez 22 volontaires d’au moins 65 ans, une dose unique de 50 mg de fluconazole a été administrée. Dix de ces patients ont reçu un diurétique simultanément. Le pic plasmatique (Cmax ) s’élevait à 1,54 µg/ml et a été atteint 1,2 heures après l’administration. L’AUC moyenne s’élevait à 76,4 ± 20,3 µg × h/ml et la demi-vie terminale moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes mesurées chez des jeunes volontaires de sexe masculin. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du pourcentage de la quantité de substance inchangée dans l’urine (0–24 h, 22%) ainsi que de la clairance rénale estimée du fluconazole (0,124 ml/min/kg) étaient en général plus basses chez les patients âgés que chez les volontaires plus jeunes. Ces résultats montrent que la modification de la disposition observée chez le patient âgé est due à la limitation de la fonction rénale qui représente une caractéristique de ce groupe. Une représentation graphique de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance de la créatinine de chaque volontaire comparée à la courbe demi-vie/clairance de la créatinine obtenue par simulation avec des volontaires sains et des patients ayant une insuffisance rénale de gravité diverse, a montré que 21 parmi 22 volontaires se trouvent dans l’intervalle de confiance de 95% de la courbe demi-vie/clairance de la créatinine obtenue par simulation. Ces résultats concordent avec l’hypothèse selon laquelle la limitation de la fonction rénale, attendue chez la personne âgée, est responsable des valeurs pharmacocinétiques plus élevées chez la personne âgée par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires jeunes de sexe masculin.
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