Composition

Principes actifs
Cardiogen-82 contient du strontium 82Sr, produit par un accélérateur, adsorbé par de l’oxyde d’étain (IV) dans une colonne pourvue d’un blindage en plomb. Il permet d’obtenir des solutions injectables stériles et apyrogènes de chlorure de rubidium. La formule chimique du chlorure de rubidium-82 est 82RbCl.
L’activité (en mégabecquerel) de 82Rb obtenue à chaque élution dépendra de la capacité d’élution du générateur.
Excipients
Cardiogen-82 contient une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, ce qui correspond à une teneur en sodium de 3,54 mg/ml, de l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Produit de radiodiagnostic.
Cardiogen-82 est un système clos, utilisé pour produire une solution injectable de chlorure de rubidium 82Rb pour administration intraveineuse. L’injection de chlorure de rubidium 82Rb est indiquée en imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) du myocarde au repos ou sous stress pharmacologique pour évaluer la perfusion myocardique régionale des adultes ayant une maladie des artères coronaires connue ou suspectée.
Le Cardiogen-82 (générateur de rubidium 82Rb) doit être utilisé uniquement avec un système de perfusion Cardiogen-82, modèles 510 ou 1701, qui ont été spécialement conçus pour être utilisés avec le générateur Cardiogen-82. Les systèmes de perfusion Cardiogen-82 modèles 510 ou 1701 permettent des mesures et l’injection d’activités précises de chlorure de rubidium 82Rb ne devant pas dépasser une activité de 2’220 MBq en cas d’administration unique et une activité cumulée de 4’440 MBq en cas d’administration multiple sous un débit de perfusion maximum de 50 ml/min, avec un volume maximum par perfusion de 100 ml, et un volume total qui doit être inférieur à 200 ml.
Ces limites pour une session au repos et sous stress reflètent les conditions d’utilisation dans lesquelles ont été effectués les essais cliniques.
Utilisation en gériatrie
L’expérience clinique rapportée n’a pas identifié de différences de tolérance ou d’efficacité entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes.
Utilisation chez les patients avec dysfonction cardiaque gauche/globale sévère
Chez les patients avec une diminution cliniquement significative de la fonction cardiaque (débit, FEVG), il faut augmenter le délai entre la perfusion et l’acquisition des images (voir « Posologie / Mode d’emploi »). Il faut surveiller cliniquement ces patients suite à l’injection (voir « Mises en garde et précautions »).

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Utiliser la plus faible activité de rubidium 82Rb nécessaire à l’obtention d’une visualisation cardiaque adéquate : 21 MBq/kg. Une faible activité expose moins le patient aux radiations, et est conforme au principe ALARA (« As Low As Reasonably Achievable »).
La plupart des procédures ne nécessitent pas l’utilisation de l’activité maximale de rubidium 82Rb recommandée ; l’activité à utiliser doit être soigneusement individualisée, et devra prendre en compte des facteurs tels que : indice de masse corporelle, équipements (TEP ou TEP-TDM, en 2D, 3D, …) et techniques à employer (acquisition 2D, 3D,…) (Voir aussi « Mises en garde et précautions »).
La calibration de la mesure de l’activité du rubidium 82Rb dans l’éluat et la détermination du taux de strontium 82Sr et de strontium 85Sr après décroissance du 82Rb (test de Breakthrough) seront effectués au début de chaque jour où le générateur sera utilisé. Les élutions pour le test de breakthrough et pour les administrations aux patients seront conduites exactement de la même manière (voir les directives sous « Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation »)
Posologie usuelle du rubidium 82
La solution injectable de chlorure de rubidium 82Rb fournie par le Cardiogen-82 n’est prévue que pour une administration par voie intraveineuse au moyen d’un système de perfusion approprié (Voir « Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation »). L’activité usuelle d’une injection pour un adulte (70 kg) est de 1’480 MBq, dans une moyenne de 1’110 à 2’220 MBq ; une administration unique ne dépassera pas 2’220 MBq.
Administrer une activité unique sous un débit de 50 ml/minute (modèles 510 ou 1701) ou 20 ml/min (modèle 1701 uniquement), au moyen d’un cathéter posé dans une large veine périphérique, en ne dépassant pas un volume total de 100 ml. Ne jamais dépasser la vitesse d’élution de 50 ml/min, ce qui conduirait à une fuite (Breakthrough) de Strontium 82Sr.
Deux activités uniques sont utilisées pour effectuer une session au repos et sous stress, comme suit :
Pour une étude de la perfusion au repos :
- Administrer une activité unique (au repos) de solution de chlorure de rubidium 82Rb comme décrit ci-dessus.
- Débuter l’imagerie 60-90 secondes après l’injection de la solution de chlorure de rubidium 82Rb chez les patients avec FEVG > 50 % ; si une durée de circulation plus longue est attendue le début de l’acquisition peut-être retardée : 90 à 110 secondes si la FEVG est de 30 % à 50 %, 110 à 130 secondes si la FEVG est sévèrement abaissée, < 30 % (ex : un patient avec une dysfonction sévère du ventricule gauche). En général, l’acquisition des images dure 5 minutes.
Pour une étude de la perfusion sous stress :
- Pour éviter la présence d'une activité résiduelle de la première injection de Rubidium 82Rb, attendre au moins 10 minutes après la fin de la première injection de Rubidium 82Rb avant de commencer le test de stress pharmacologique.
- Réalisation de l’épreuve de stress pharmacologique en accord avec la procédure en vigueur dans le centre (adénosine, dobutamine, dipyridamole...).
- Après un intervalle de 3 minutes après le début de l’épreuve de stress, injecter une activité unique (stress) de solution de chlorure de rubidium 82Rb, comme décrit ci-dessus.
- Débuter l’acquisition 60-90 secondes après l’injection de la solution de chlorure de rubidium 82Rb sous stress chez les patients avec FEVG > 50 % ; si un temps de circulation plus long est attendu le début de l’acquisition peut-être retardée : 90 à 110 secondes si la FEVG est de 30 % à 50 %, 110 à 130 secondes si la FEVG est sévèrement abaissée, < 30 % (ex : un patient avec une dysfonction sévère du ventricule gauche). En général, l’acquisition dure 5 minutes.
EXPOSITION AUX RAYONNEMENTS
Dosimétrie
Les données indiquées dans le tableau 1 sont issues de la publication n° 128 de la CIPR (Commission internationale de protection radiologique)1
TABLEAU 1 : Doses de rayonnement absorbées pour le rubidium-82 (82Rb)

1 Annales de la Commission internationale de protection radiologique, 2015 ; 44(2S). Publication CIPR 128
Pour le rubidium-82 (82Rb), la dose effective résultant de l’administration d’une activité maximale de 2’220 MBq est de 2,44 mSv.
Pour cette activité de 2’200 MBq, les organes critiques suivants reçoivent typiquement les doses de rayonnement suivantes : reins : 20,65 mGy, cœur : 8,88 mGy, poumons : 5,77 mGy et pancréas : 5,77 mGy.

Contre-indications

-Grossesse
-Enfants : l’innocuité et l’efficacité du chlorure du rubidium 82Rb chez l’enfant n’ont pas été établies.

Mises en garde et précautions

Mises en garde
Une attention particulière lors de l’injection doit être portée aux patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, du fait de l’augmentation transitoire du volume sanguin. Ces patients devront être surveillés pendant plusieurs heures après l’administration de chlorure de rubidium 82Rb, afin de détecter toute perturbation hémodynamique retardée.
Précautions générales
Manipulation du Médicament
Les produits radiopharmaceutiques ne seront utilisés, exclusivement, que par des médecins qualifiés, dont la formation et l’expérience pour utiliser et manipuler des radionucléides en toute sécurité sont reconnues par les autorités compétentes.
Porter des gants imperméables et une protection efficace lors de la manipulation de la solution de chlorure de rubidium 82Rb.
Une asepsie rigoureuse sera maintenue lors de toutes les manipulations.
Seule une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs peut être utilisée pour l’élution du générateur. En effet, toute substance étrangère au NaCl, comme par exemple des cations divalents, est susceptible de provoquer une fuite (breakthrough) de strontium ou un éluat hors spécifications pouvant potentiellement avoir des effets indésirables pour le patient.
Avant l’administration, une inspection visuelle du produit à la recherche de particules et de signes de décoloration sera effectuée, si la solution et son contenant le permettent. Ne pas administrer l’éluat issu du générateur en cas de suspicion de matériaux étrangers.
Risques liés aux radiations ionisantes
La solution de chlorure de Rubidium 82Rb contribue à une exposition cumulée aux radiations ionisantes. Lorsque l’administration d’une solution de chlorure de Rubidium 82Rb est à considérer chez une femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l’injection.
Utiliser l’activité nécessaire la plus faible possible pour l’imagerie afin d’assurer la protection du patient et des professionnels de santé (voir aussi « Posologie / mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Risques associés au stress pharmacologique
L’induction pharmacologique d’un stress cardio-vasculaire peut être associé à de sérieux évènements indésirables tels que l’infarctus du myocarde, l’arythmie, l’hypotension, la bronchoconstriction et évènements cérébro-vasculaires. Réaliser un test sous stress pharmacologique en fonction de l’agent de stress pharmacologique prescrit et seulement dans un cadre où un équipement de réanimation cardiaque et une équipe médicale entrainée sont disponibles.
Troubles de la fonction hépatique/rénale
On ne s’attend pas à ce qu’une diminution de la fonction hépatique ou rénale altère la clairance de la solution de chlorure de Rubidium 82Rb car le 82Rb décroît en 82Kr stable avec une demi-vie de 75 secondes et le 82Kr est éliminé par les poumons.
Conseils aux patients
-Le patient doit être à jeun depuis au moins 6 heures.
-Femmes en âge de procréer : une grossesse doit être exclue avant la réalisation de l’examen.
-La solution injectable de chlorure de rubidium (82Rb) contient du sodium. En fonction du moment de l’injection, la quantité de sodium administrée peut-être supérieure à 1 mmol par dose dans certains cas. Il convient d’en tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions

Les interactions entre Cardiogen-82 et d’autres médicaments n’ont pas fait l’objet d’étude.
En règle générale, et en fonction de l’indication à réaliser une étude de la perfusion myocardique il est recommandé d’éviter la prise de digitaliques ou de médicaments à base de théophylline dans les 48 heures précédant l’examen. Il est également recommandé d’éviter les boissons caféinées dans les 12h précédent l’examen, notamment lorsque l’on utilise des xanthines (ex : dipyridamole) pour réaliser le stress pharmacologique.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir « Contre-indications »).
Aucune étude sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec le rubidium 82Rb. La dangerosité du rubidium 82Rb sur le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte n’est pas connue. Cependant, tous les radiopharmaceutiques peuvent potentiellement causer une souffrance fœtale selon le stade de développement.
Allaitement
L’excrétion du rubidium 82Rb dans le lait maternel n’est pas connue. Du fait de la courte demi-vie du rubidium 82Rb (75 secondes), il est peu probable que ce produit se retrouve dans le lait maternel. Toutefois, comme de nombreuses substances actives sont excrétées dans le lait, des précautions seront prises lors de l’administration du rubidium 82Rb à une femme allaitante. Il est suffisant de ne pas reprendre l’allaitement dans l’heure qui suit la dernière injection de rubidium 82Rb.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
L’état cardiovasculaire du patient (en relation avec l’indication de l’examen) et les éventuels effets indésirables doivent être pris en compte.

Effets indésirables

Une exposition involontaire aux rayonnements ionisants due à une contamination par le strontium peut se présenter pour les patients recevant du chlorure de rubidium 82Rb issu du générateur Cardiogen-82 lorsque le contrôle de qualité n’est pas réalisé correctement sur le site d'utilisation clinique du générateur. Les directives concernant le contrôle de qualité sur les sites d’utilisation clinique du générateur doivent être scrupuleusement respectées (voir « Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation »).
Bien qu’elles soient très rares, des réactions allergiques peuvent survenir après administration du produit.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Au regard à la nature du produit et à son utilisation, un surdosage cliniquement significatif de Rubidium 82Rb est improbable. Afin d’éviter l’administration d’une quantité importante de Strontium 82Sr et 85Sr (Breakthrough), il convient de respecter scrupuleusement la procédure d’utilisation et de ne pas dépasser la vitesse maximale d’élution de 50 ml/min.

Propriétés/Effets

Code ATC
V09GX04
Propriété physique
Le rubidium 82Rb, dont la demi-vie est de 75 secondes1, se désintègre avec émission de positons et émission gamma associée. Les photons d’annihilation émis suite à l’émission de positons, servent à la détection et aux études en imagerie, et sont indiqués dans le tableau 2.
Les modes de décroissance du rubidium 82Rb sont :
-95,5 % par émission de positons, résultant en une radiation d’annihilation, c’est-à-dire deux rayonnements gamma de 511 keV ;
-4,5 % par capture d’électrons, résultant en une émission de rayonnements gamma à prédominance de 776,5 keV.
-Ces deux modes de décroissance mènent directement à la formation de krypton stable (82Kr)2.
TABLEAU 2 : Données principales sur l’émission de radiations

1 Table of Isotopes, 7th Edition, M. Letterer and V. Shirley
2 Judge, S et al. Applied radiation and isotopes (1987); vol 38, n°3: 185-90.
Emission de rayonnements vers l’extérieur
L’épaisseur de demi-atténuation est de 0,7 cm de plomb (Pb). Le tableau 3 donne une plage de valeurs d’atténuation relative des radiations émises par les radionucléides, atténuation résultant de l’interposition de diverses épaisseurs de plomb. Par exemple, l’interposition d’une épaisseur de Pb de 7,0 cm atténue les radiations émises d’un facteur voisin de 1’000.
TABLEAU 3 : Atténuation des radiations par un blindage en plomb

Le strontium 82Sr dont la demi-vie est de 25 jours (600 heures), décroit en rubidium 82Rb. Pour corriger la désintégration physique du strontium 82Sr, les fractions restantes à des intervalles choisis après l’heure de calibration sont données dans le tableau 4.
TABLEAU 4 : Tableau de désintégration radioactive : demi-vie de 82Sr = 25 jours

* Date de calibration
Pour appliquer une correction du fait de la désintégration physique du rubidium 82Rb, la fraction de chlorure de rubidium 82Rb, solution injectable restante par périodes de 15 secondes, et jusqu’à 300 secondes, après l’heure de calibration, est donnée dans le tableau 5.
TABLEAU 5 : Tableau de désintégration radioactive : demi-vie de 82Rb = 75 secondes

* Durée écoulée depuis l’élution.
Mécanisme d’action
Le rubidium 82Rb est un analogue de l’ion potassium (K+) dans son comportement biochimique et est rapidement extrait du flux sanguin par le myocarde. Rb+ participe aux échanges ioniques de la pompe sodium-potassium (Na+/K+) présente dans les membranes cellulaires. La captation intracellulaire du 82Rb nécessite un maintien du gradient ionique à travers la membrane cellulaire. L’extraction du 82Rb est élevée dans le myocarde viable, reflétant une rétention intracellulaire, alors que le traceur n’est pas capté par les tissus nécrotiques ou infarcis. En cas d’ischémie de stress significative, l’extraction du rubidium 82Rb est diminuée dans le territoire de myocarde dépendant du vaisseau sténosé, reflétant la diminution du flux sanguin et la diminution de la réserve coronarienne.
Pharmacodynamique
Dans les études sur l’homme, une activité myocardique a été mise en évidence au cours de la première minute qui suit l’injection intraveineuse périphérique de 82Rb. Lorsque des zones d’infarctus ou d’ischémie sont présentes dans le myocarde, il est possible de les visualiser dans les deux à sept minutes suivant l’injection comme étant des zones hypofixantes.
Chez les patients souffrant de dysfonction cardiaque (FEVG < 50 %), le temps de circulation est prolongé et l’extraction myocardique du rubidium 82Rb peut être retardée/diminuée (voir aussi « Posologie / Mode d’emploi »).
La circulation systémique délivre du 82Rb dans tout le corps lors du premier passage, par conséquent, une captation du traceur est également observée dans d’autres organes à haut débit sanguin tels que les reins, le foie, la rate et les poumons.
Efficacité clinique
En 2008, Nandalur et al ont publié une méta-analyse de la performance diagnostique de la TEP dans la détection des maladies des artères coronaires (CAD). Ils ont conduit une évaluation reposant sur « l’Evidence Based Medicine » de l’utilisation de la TEP dans le diagnostic des CAD. Ils ont examiné les études datant de 1977 à 2007 en utilisant MEDLINE et EMBASE. Une étude était incluse si elle utilisait la TEP comme un test diagnostique des CAD et utilisait la coronarographie comme méthode de référence (sténose supérieure à 50 % du diamètre). L’analyse fut réalisée par patient et par territoires coronariens. Dix-neuf études (1’442 patients) répondirent aux critères d’inclusion. Lors de l’analyse par patient, la TEP a démontré une sensibilité de 0.92 (intervalle de confiance (IC) de 95 % : 0,90-0,94) et une spécificité de 0,85 (IC : 0,79-0,90) avec un rapport de vraisemblance positif (LR+) de 6,2 (IC : 3,3-11,8) et un rapport de vraisemblance négatif (LR-) de 0,11 (IC : 0,08-0,14). Lors de l’analyse par territoire coronarien (n=1130), la TEP a montré une sensibilité de 0,81 (IC : 0,77-0,84) et une spécificité de 0,87 (IC : 0,84-0,90), avec une valeur de LR+ de 5,9 (IC : 4,5-7,9) et de LR- de 0,19 (IC : 0,09-0,38) et a démontré d’excellentes propriétés de diagnostic des CAD, en particulier lors de l’analyse par patient. Nandalur et al. (2008) ont conclu que les capacités de la TEP avec le 82Rb apparaissent supérieures à celles reportées dans des méta-analyses pour l’imagerie de perfusion avec du Tl-201 et le sestamibi ou à l’imagerie anatomique avec l’angiographie par tomodensitométrie ou par angiographie par résonnance magnétique. Il existe des limites à cette méta-analyse. Tout d’abord, la prévalence de la maladie dans cette étude est élevée (77,4 %) probablement liée au biais de sélection/vérification favorisant les patients avec des scanners TEP anormaux à effectuer une angiographie invasive. De plus, la qualité de ces études, dont de nombreuses furent effectuées avant 2000, est généralement basse (échelle 1-10 ; score moyen = 5,8 ; déviation standard=1,7), avec de nombreuses études ne donnant pas de données complètes par patient et par territoire coronarien.

Pharmacocinétique

Absorption
Sans objet
Distribution
Sans objet
Métabolisme
Sans objet
Élimination
Avec une demi-vie physique de 75 secondes, le rubidium 82Rb est très rapidement converti, par décroissance radioactive, en une quantité à l’état de trace de 82Kr, gaz stable. Le krypton 82Kr est passivement expiré par les poumons. On ne s’attend pas à ce que l’excrétion rénale et hépatique joue un rôle essentiel dans l’élimination du 82Rb, bien qu’une partie de la dose de 82Rb puisse être excrétée dans l’urine avant décroissance radioactive.

Données précliniques

Dans des études toxicologiques chez la souris, aucun décès n’a été observé avec une injection IV unique d’échantillons d’éluat de Cardiogen-82, à la dose maximale (20 ml/kg avec un débit de 0,1 ml/5s).
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Aucune toxicité n’a été observée lors de l’administration répétée de 10 ml/kg/jour durant 14 jours chez la souris et une administration répétée de 3,0 ml/kg/jour pendant 14 jours chez le chien.
Le chlorure de rubidium 82Rb n’est pas destiné à une administration régulière ou continue.
Mutagénicité
Aucune étude au long cours n’a été menée pour évaluer le potentiel mutagène.
Carcinogénicité
Aucune étude au long cours n’a été menée pour évaluer le potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude au long cours n’a été menée pour déterminer si le rubidium 82Rb peut affecter la fertilité chez l’homme ou la femme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Pour l’élution du rubidium 82Rb, seule une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs peut être utilisée. L’utilisation de toute autre solution (notamment contenant du calcium, même à l’état de traces) ou des additifs est absolument proscrite, car elle pourrait entraîner une fuite importante du nucléide mère strontium 82Sr et/ou strontium 85Sr et conduire à une hors-spécification de l’éluat pouvant potentiellement avoir des conséquences pour le patient.
Stabilité
La date de péremption est indiquée sur l’étiquette du générateur.
L’utilisation du générateur doit être arrêtée si l’une de ces limites d’expiration est franchie :
une utilisation 42 jours après sa date de calibration
un volume d’élution total de 17 L est passé dans la colonne depuis le début de l’utilisation du générateur
la teneur en 82Sr dans l’éluat est supérieure à 1x10-5 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution.
la teneur en 85Sr dans l’éluat est supérieure à 1x10-4 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution.
Du fait de la courte demi-vie du 82Rb, pratiquement toute la radioactivité de l’éluat disparaît dans les 15 minutes après la fin de l’élution.
Remarques particulières concernant le stockage
Stocker le générateur à une température comprise en 20 et 25 °C.
La réception, le transport, la possession et la manipulation de ce produit sont soumis à la réglementation suisse en vigueur en matière de radioprotection concernant les substances radioactives.
Remarques concernant la manipulation
Formation des utilisateurs
L’utilisateur doit être formé par le distributeur du générateur et recevoir une documentation spécifique. Lors de l’introduction du produit dans un centre de médecine nucléaire, l’ensemble du personnel concerné doit être formé sous la supervision de l’entreprise détentrice de l’AMM et du responsable technique de l’établissement.
Le Cardiogen-82 (générateur de rubidium 82Rb) doit être utilisé uniquement avec un système de perfusion Cardiogen-82, modèles 510 ou 1701, qui ont été spécialement conçus pour être utilisés avec le générateur Cardiogen-82 (voir « Forme pharmaceutique »).
Les prescriptions du fabricant doivent être respectées et les mesures adéquates doivent être prises pour éviter une contamination par le strontium ou entre patients.
Pureté radionuclidique/test de breakthrough
Au début de chaque jour où le générateur sera utilisé, avant administration au premier patient, le contrôle de la pureté radionuclidique de l’éluat sera impérativement effectué comme suit :
Un premier éluat de 50 ml sera jeté en prenant les précautions de sécurité convenables. Après régénération de la colonne (10 min), le contrôle de qualité (activité de Rubidium 82Rb et mesure du Breakthrough de Strontium 82Sr et 85Sr) sera soigneusement effectué en respectant fidèlement les directives figurant ci-dessous. Les résultats du test devront être conservés.
-Porter des gants imperméables pendant la préparation et la manipulation.
-Appliquer les techniques d’asepsie pendant tout le processus de préparation et d’élution.
-Laisser s’écouler au moins 10 minutes entre chaque élution pour que le 82Rb se régénère.
-Éluer uniquement au moyen d’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs.
Contrôle de la qualité :
ANALYSE DU TAUX DE 82RB ET MESURE DE LA TENEUR EN 82 SR ET 85SR
Feuille de calcul
Il est recommandé d’utiliser les feuilles de calcul du breakthrough et du volume livrées par le distributeur sous forme électronique (fichier Excel), conformément au guide d’utilisation correspondant. Les fichiers sont protégés contre les modifications accidentelles. Toutefois, l’utilisateur doit avoir compris en détails les procédures et les calculs décrits ci-dessous et s’être assuré, lors de sa formation, de la validité des résultats du test sur plusieurs éluats expérimentaux avant d’utiliser cet outil en routine.
Valeurs de péremption
L’utilisation du générateur doit être arrêtée si l’une de ces limites d’expiration est franchie :
une utilisation 42 jours après sa date de calibration ;
un volume d’élution total de 17 L a été atteint depuis le début de l’utilisation du générateur ;
la teneur en 82Sr dans l’éluat est supérieure à 1x10-5 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution ;
la teneur en 85Sr dans l’éluat est supérieure à 1x10-4 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution.
Tests supplémentaires
A chaque changement de l’éluant NaCl 0,9 % (connexion d’un nouveau flacon), un test supplémentaire de breakthrough doit être réalisé.
Également, il sera nécessaire de faire un test supplémentaire de breakthrough si l’une de ces limites d’alerte est franchie :
un volume d’élution total de 14 L est passé dans la colonne depuis le début de l’utilisation du générateur ;
la teneur en 82Sr est supérieure à 2x10-6 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution ;
la teneur en 85Sr est supérieure à 2x10-5 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution ;
Ces tests supplémentaires de breakthrough doivent être aussi réalisés à des temps déterminés par le volume d’élution de la journée. Ils doivent être effectués tous les 750 ml.
-Par exemple, si le site d'utilisation clinique du générateur a élué moins de 750 ml à partir du générateur pendant la journée, aucun test supplémentaire n’est à effectuer ce jour-là.
-Si le lendemain, le site d’utilisation clinique du générateur élue 1’500 ml à partir du générateur, ce site clinique aura à réaliser 3 tests ce jour-là : 1) le test de routine requis avant l’administration au premier patient, 2) un test à 750 ml d’élution, et 3) un test à 1’500 ml d’élution.
Dès qu’un seuil d’alerte est franchi, les tests supplémentaires de breakthrough doivent être réalisés tout au long de la vie du générateur, à intervalles de 750 ml d’éluat, conformément aux modalités décrites ci-dessus.
Procédure et calculs
Le Cardiogen-82 (générateur de rubidium 82Rb) doit être utilisé uniquement avec un système de perfusion Cardiogen-82, modèles 510 ou 1701, qui ont été spécialement conçus pour être utilisés avec le générateur Cardiogen-82.
· Si le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 510 est utilisé, il convient de suivre les instructions de la section « Protocole d’essai de l‘éluat pour le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 510 ».
·Si le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701 est utilisé, il convient de suivre les instructions de la section « Protocole d’essai de l‘éluat pour le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701 ».
Pour le réglage et la perfusion intraveineuse de la ou des doses injectables de chlorure de rubidium 82Rb, suivre les instructions du mode d'emploi du système de perfusion Cardiogen-82 modèles 510 ou 1701.
Protocole d’essai de l‘éluat pour le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 510
La détermination du taux de rubidium 82Rb et la teneur en 82Sr et 85Sr se fera à l’aide d’un activimètre du type chambre d’ionisation.
Les procédures 1 à 11 ci-dessous doivent être effectuées.
La teneur en chlorure de rubidium 82Rb de la solution injectable se détermine comme suit :
1.Régler un activimètre pour 82Rb, comme recommandé par le fabricant, ou utiliser les réglages pour 60Co, et diviser la mesure obtenue par 0,548. Lire la valeur donnée par l’appareil, en MBq (mégabecquerel).
2.Eluer de manière aseptique le générateur à l’aide de 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs, et éliminer l’éluat (première élution).
3.Attendre au moins 10 minutes pour que s’effectue la régénération du 82Rb, éluer ensuite le générateur à l’aide de 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs avec un débit de 50 ml/minute et recueillir l’éluat dans un flacon de verre muni d’un bouchon (ne pas utiliser de récipients en plastique). Noter l’heure exacte de la fin du processus d’élution (EOE).
4.A l’aide de l’activimètre déterminer l’activité du 82Rb (ARb(t)) et noter l’heure (t) de la mesure. Corriger la valeur lue, depuis l’heure de la fin de l’élution, à l’aide de la fraction restante correspondante au 82Rb (voir tableau 5).
ARb(EOE) = ARb(t) / Fraction Restante
Exemple : si la mesure est effectuée 2,5 minutes après la fin de l’élution, la correction due à la désintégration peut s’effectuer en divisant la valeur indiquée par l’activimètre par 0,250.
Pour mesurer la concentration en 82Sr dans l’éluat, procéder comme suit :
5.En travaillant avec l’échantillon utilisé pour la détermination de l’activité du 82Rb, laisser de côté l’échantillon pendant au moins une heure pour permettre la désintégration complète du 82Rb.
6.Mesurer l’activité de l’échantillon (A decay) au moyen d’un activimètre réglé conformément aux réglages préconisés par le fabricant pour le 82Rb et/ou pour le 82Sr. Méthode alternative : utiliser les réglages préconisés pour le 60Co, et diviser la mesure obtenue par 0,548. Lire la valeur donnée par l’appareil, en MBq (mégabecquerel).
7.Lire sur l’étiquette du générateur la proportion de 85Sr/82Sr à la date de calibration. Au moyen du tableau 6 ci-dessous, lire le facteur de correction de la proportion 85Sr/82Sr pour le jour d’utilisation après calibration.
Calculer le rapport R au moyen de la formule suivante :
R= [85Sr] / [82Sr] à la date de calibration x facteur de correction à la date de la mesure.
8.Appliquer un facteur de correction (F) de 0,478 pour compenser la contribution du 85Sr à la valeur mesurée.
9.Calculer la teneur en 82Sr dans l’échantillon au moyen de l’équation suivante :
valeur mesurée (MBq)
82Sr (MBq) = ——————————————
[1 + (R x F)]
Exemple :
Valeur mesurée sur l’activimètre (MBq) (= valeur mesurée) = 2,96 x 10-2
Proportion 85Sr/82Sr au jour de calibration : 1,0172
Jour d’utilisation après jour de calibration : 22
Facteur de correction à 22 jours selon tableau 6 : 1,46
R = 1,0172 x 1,46 = 1,48
Facteur de correction (F) = 0,478
82Sr (MBq) = 2,96 x 10-2 / [1+(1,48) x (0,478)]
82Sr (MBq) = 1,734 x 10-2
10.Déterminer la teneur en 82Sr en divisant les MBq de 82Sr par les MBq de 82Rb en fin d’élution.
Exemple :
1,734 x10-2 MBq 82Sr
1’850 MBq 82Rb en fin d’élution.
(1,734 x 10-2 MBq 82Sr) / (1’850 Mbq 82Rb) = 9,4 x 10-6 MBq/MBq 82Rb
Dans cet exemple, la teneur en 82Sr est supérieure à la limite d’alerte de 2 x 10-6 MBq/MBq de 82Rb. Par conséquent un test additionnel de breakthrough est à faire.
11.Déterminer la teneur en 85Sr en multipliant le résultat obtenu à l’étape 10 par le rapport (R) du 85Sr au 82Sr.
Exemple :9,4 x 10-6 x 1,48 = 1,4 x 10-5 MBq 85Sr/MBq 82RbDans cet exemple, la teneur en 85Sr est inférieure à la limite d’alerte de 2 x 10-5 MBq/MBq de 82Rb.
TABLEAU 6 : Rapport 85Sr/82Sr

* jour de calibration
Protocole d’essai de l’éluat pour le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701
La teneur en chlorure de rubidium 82Rb de la solution injectable se détermine comme suit :
1.Régler un activimètre pour 82Rb comme recommandé par le fabricant. Lire la valeur donnée par l’appareil en mégabecquerels.
2.Suivre les instructions de l’interface utilisateur graphique (IUG) du système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701 pour éluer le générateur avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs, avec un débit de 50 ml/min. Recueillir l’éluat dans les flacons munis d’un bouchon spécialement conçus pour le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701 (les autres flacons en verre ou en plastique ne conviennent pas). Noter l’heure exacte de la fin du processus d’élution (EOE).
3.Tester l’éluat exactement 2:30, 3:45 ou 5:00 minutes après l'EOE à l’aide de l’activimètre externe.
4.Suivre les instructions de l’interface utilisateur graphique du système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701 et noter la valeur mesurée pour le 82Rb sur l'activimètre ainsi que le temps écoulé depuis l'EOE.
5.Le logiciel du système de perfusion calcule automatiquement le rapport de calibration.
·Si le rapport se situe dans une fourchette de +/- 2 % (0,98 à 1,02), le système de perfusion peut accepter le facteur de calibration utilisé pour l’élution.
·Si le rapport ne se situe pas dans une fourchette de +/- 2 % (0,98 à 1,02), le système demande une autre élution de calibration (étapes 1 à 4).
6.Répéter les étapes 1 à 4 pour un débit de 20 ml/min.
Une nouvelle calibration du système doit être effectuée tous les 14 jours.
Pour mesurer la concentration en 82Sr dans l’éluat, procéder comme suit :
Chaque jour, avant l’administration de l’injection de chlorure de rubidium 82Rb, le test suivant doit être effectué, y compris le test obligatoire de l’éluat :
1. Placer le flacon à bouchon spécialement conçu pour le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701 (les autres flacons en verre ou en plastique ne conviennent pas) dans la cavité du détecteur de Sr du système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701. Suivre les instructions de l’interface utilisateur du système de perfusion (IUG) pour démarrer le contrôle de qualité quotidien.
2. Le système de perfusion effectue automatiquement la mesure du rayonnement de fond du détecteur de Sr.
3. Le système de perfusion effectue automatiquement le rinçage de la colonne du générateur.
4. Contrôle de la concentration en strontium et de la constance de la dose :
a.Le système de perfusion élue le générateur avec 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % sans impuretés ni additifs, avec un débit de 50 ml/min dans le flacon de perfusion muni d'un bouchon (spécialement conçu pour être utilisé avec le système de perfusion Cardiogen-82 modèle 1701).
b.Le détecteur de Sr mesure le 82Rb et le strontium dans l’élution de 50 ml.
c.Le logiciel du système de perfusion calcule automatiquement les concentrations en 82Sr et en 85Sr le jour de la mesure (après la calibration). Pour ce faire, il utilise le rapport 85Sr/82Sr indiqué sur l’étiquette du générateur le jour de la calibration et le calcul de la désintégration exponentielle complète pour les deux, en tenant compte de l’âge du générateur.
d.À l’aide des mesures de 82Rb et de strontium, le logiciel du système de perfusion calcule automatiquement MBq 82Sr/MBq 82Rb et MBq 85Sr/MBq 82Rb. L’IUG indique automatiquement si les résultats dépassent les limites d’alerte ou de décroissance.
e.Le logiciel du système de perfusion calcule automatiquement la constance de la dose.
5.Test de constance du détecteur de Sr : l’IUG du système de perfusion invite l’utilisateur à effectuer le test de constance du détecteur de Sr.
a. Placer la source de constance externe dans la cavité du détecteur du système de perfusion.
b. Sur instruction, le logiciel du système de perfusion calcule automatiquement la constance du détecteur de Sr par rapport à la source de constance externe.
Remarque concernant l’élimination
Le générateur doit être retourné au fabricant en tant que matériel radioactif.

Numéro d’autorisation

62332 (Swissmedic)

Présentation

Le Cardiogen-82 (générateur de rubidium 82Rb) est fourni sous la forme de strontium 82Sr adsorbé sur une colonne d’oxyde d’étain (IV) hydraté (pourvue d’un blindage en plomb), ayant une activité de 3,3-5,6 GBq de 82Sr à heure de calibration. Le générateur est contenu dans un pot en plastique étiqueté dont l’intérieur est plombé.
Les directives de détermination de l’activité de l’éluat de rubidium 82Rb produit par le générateur et du breakthrough de strontium sont détaillées sous « Remarques particulières » dans le paragraphe « contrôle de la qualité ».
Le Cardiogen-82 (générateur de rubidium 82Rb) doit être utilisé uniquement avec un système de perfusion Cardiogen-82, modèles 510 ou 1701, qui ont été spécialement conçus pour être utilisés avec le générateur Cardiogen-82.
Principe de fonctionnement
Un pousse seringue permet de faire passer la solution stérile de NaCl 0,9 % à travers le générateur. L’éluat qui sort du générateur contient le Rubidium-82. Si l’activité de cet éluat, mesurée par un détecteur de positron, atteint un niveau suffisant la valve oriente l’éluat vers la ligne d’injection au patient. La valeur de l’activité désirée et donc de la dose injectée est prédéfinie au moyen d’un système électronique.
Catégorie de remise A.

Titulaire de l’autorisation

Bracco Suisse SA, Cadempino

Mise à jour de l’information

Juillet 2023