CompositionPrincipes actifs
Vandetanibum.
Excipients
Calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, povidonum K 29-32, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E171).
Indications/Possibilités d’emploiCaprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique avec mutation RET (Réarrangement pendant la Transfection) chez les adultes atteints d'une maladie non opérable, localement avancée ou métastatique.
Posologie/Mode d’emploiStatut réarrangé pendant la transfection (RET)
Comme l'activité de Caprelsa, en se basant sur les données disponibles, est considérée comme étant insuffisante chez les patients dont le statut de la mutation RET n'a pas été identifié, la présence d'une mutation RET doit être confirmée par un test ayant été préalablement validé avant l'initiation du traitement par Caprelsa. Lors de l'établissement du statut de la mutation RET, les échantillons de tissus doivent être prélevés si possible au moment de l'initiation du traitement plutôt qu'au moment du diagnostic.
La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de 300 mg une fois par jour, indépendamment d'un repas. Caprelsa doit être pris chaque jour à la même heure.
Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés Caprelsa peuvent aussi être dispersés dans un demi-verre (50 ml) d'eau plate. Il ne faut pas utiliser d'autre liquide. Le comprimé est mis dans l'eau en entier, sans l'écraser, et remué environ 10 minutes, ce qui permet d'obtenir une dispersion. Celle-ci doit être bue immédiatement, après quoi le verre doit à nouveau être rempli à moitié d'eau. Cette eau contenant les résidus de la dose doit également être bue immédiatement. La suspension peut aussi être administrée par une sonde gastrique.
Si une dose de Caprelsa a été oubliée, elle doit être rattrapée dès que le patient s'en aperçoit. Cependant, si l'oubli est remarqué moins de 12 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit plus être rattrapée. Il ne faut jamais prendre une double dose (deux doses à la fois) pour compenser une dose oubliée.
Le traitement par Caprelsa ne doit être poursuivi que tant qu'il a des effets bénéfiques objectivables.
Ajustement de la posologie / titration
Le traitement par Caprelsa doit être interrompu en cas de toxicité de grade 3 ou d'une toxicité supérieure d'après les Critères de terminologie standard pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ou en cas d'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme. Une fois que la toxicité a disparu ou qu'une amélioration à un grade CTCAE 1 a été atteinte, le traitement est repris à une dose réduite (voir «Mises en garde et précautions»). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite d'abord à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Caprelsa est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (taux sérique de bilirubine supérieur à 1,5 x la limite supérieure de la normale). Pour ce groupe de patients, on ne dispose ni de données suffisantes, ni d'une confirmation de la sécurité et de l'efficacité du traitement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, le profil de sécurité est similaire à celui des patients dont la fonction rénale est intacte.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de <50 à ≥30 ml/min), la dose initiale doit être réduite à 200 mg, et la créatinine et la clairance de la créatinine doivent être contrôlées régulièrement.
Caprelsa est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Contre-indications»). Pour ce groupe de patients, on ne dispose ni de données suffisantes, ni d'une confirmation de la sécurité et de l'efficacité du traitement.
Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients atteints d'insuffisance rénale sévère a montré que l'exposition à Caprelsa peut augmenter jusqu'au double chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données disponibles sur les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité ne sont pas démontrées chez l'enfant. Caprelsa n'est donc pas indiqué chez les patients pédiatriques.
Contre-indicationsHypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
Syndrome du QT long congénital.
Insuffisance rénale sévère.
Allaitement.
Mises en garde et précautionsLe traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le domaine de l'oncologie.
Allongement du QTc
Un allongement de l'intervalle QT a été constaté chez les patients sous Caprelsa. Un allongement persistant du QTc, des torsades de pointes, des tachycardies ventriculaires et des cas de décès soudain ont été observés. Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hypokaliémie ou un syndrome du QT long. L'ECG et les taux électrolytiques doivent être contrôlés avant le début du traitement et régulièrement au cours de celui-ci, d'abord au bout de 2 à 4 semaines, puis au bout de 8 à 12 semaines et tous les 3 mois par la suite. Les patients dont l'intervalle QTc (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque) reste supérieur à 480 ms pendant une période prolongée ne doivent pas être traités par Caprelsa. Caprelsa ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents connus de torsades de pointes et présentant encore un risque. De même, les patients présentant des arythmies ventriculaires ou ayant récemment subi un infarctus du myocarde ne doivent pas être traités par Caprelsa.
Caprelsa ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT (par exemple azithromycine, clindamycine, clarithromycine, érythromycine, gatifloxacine, grépafloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine, chlorpromazine, fluphénazine, olanzapine, quétiapine, rispéridone, sertindole, fluoxétine, sertraline, ondansétron, etc.).
La co-administration d'ondansétron chez des sujets sains n'a qu'une faible influence sur la pharmacocinétique du vandétanib, mais elle a un effet additif d'environ 10 ms sur l'allongement du QTc.
Dans les études précliniques, un effet additif lors d'un ajout d'ondansétron a également été décrit (voir «Données précliniques»).
Selon l'indication clinique, il est possible que des contrôles plus fréquents de l'ECG et des taux électrolytiques soient nécessaires.
Pour réduire le risque d'allongement du QTc, le taux sérique de potassium doit être maintenu à 4 mval/l ou davantage, et les taux sériques de magnésium et de calcium doivent rester dans la norme.
Chez les patients présentant un intervalle QTc de ≥500 ms, le traitement par Caprelsa doit être arrêté. Il peut être repris, éventuellement à dose réduite, lorsque les contrôles électrocardiographiques montrent que l'intervalle QT est durablement revenu à la valeur initiale.
Effets Indésirables Cutanés Sévères (EICSs) et autres réactions cutanées
Des EICSs, tel que la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens Johnson (SSJ), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le vandétanib. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être étroitement surveillés pour détecter toute réaction cutanée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, le traitement par vandétanib devra être suspendu et le patient devra être adressé à une unité spécialisée pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d'un SSJ ou d'une NET, le vandétanib devra être définitivement arrêté et un traitement alternatif devra être envisagé (à adapter au cas par cas).
Concernant les effets sur la cicatrisation des plaies démontrés chez l'animal, voir «Données précliniques».
Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients ayant reçu du vandétanib. Les précautions nécessaires doivent être prises afin d'éviter l'exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité associé au traitement par le vandétanib.
Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être gérées par un traitement symptomatique ou par une réduction de la dose ou une interruption du traitement.
Diarrhée
Pour le traitement des diarrhées, il est recommandé de recourir aux traitements antidiarrhéiques usuels. À part les contrôles systématiques prévus (cf. syndrome du QT long), il faut également faire des contrôles des électrolytes sériques. En cas de diarrhée sévère (grades CTCAE 3 et 4), le traitement doit être suspendu jusqu'à la régression de ce problème. Par la suite, le traitement par Caprelsa peut être repris à dose réduite.
Hypertension
Une hypertension, y compris des crises hypertensives, a été observée chez des patients traités par Caprelsa; les patients doivent être surveillés en conséquence. Si l'hypertension n'est pas suffisamment contrôlée par des médicaments, le traitement par Caprelsa doit être suspendu jusqu'à l'obtention d'un contrôle satisfaisant de la tension artérielle. Une réduction de la dose est éventuellement nécessaire.
Ruptures d'anévrisme et dissections artérielles
L'utilisation des inhibiteurs de la voie VEGF chez les patients avec ou sans hypertension peut favoriser la formation d'anévrisme et/ou de dissections artérielles. Avant d'initier un traitement avec Vandetanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou un antécédent d'anévrisme.
Insuffisance cardiaque
L'apparition d'une insuffisance cardiaque ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante a été observée sous Caprelsa. Dans de tels cas, le traitement par Caprelsa doit être arrêté. L'insuffisance cardiaque n'est pas toujours réversible après l'arrêt de Caprelsa; elle a conduit au décès du patient dans certains cas.
Taux accrus d'enzymes hépatiques
Des taux accrus d'alanine aminotransférase sont fréquents chez les patients sous Caprelsa. Ils se normalisent généralement par la suite au cours du traitement par Caprelsa ou après une suspension du traitement de 1 à 2 semaines. Il est recommandé de vérifier régulièrement les taux d'alanine aminotransférase pendant le traitement par Caprelsa.
Pneumopathies interstitielles
Des cas de pneumopathie interstitielle (en anglais Interstitial Lung Disease, ILD), dont certains à issue fatale, ont été rapportés sous Caprelsa. Si un patient développe des problèmes respiratoires tels qu'une détresse respiratoire, une toux et de la fièvre, il faut immédiatement interrompre le traitement par Caprelsa et rechercher les causes des symptômes. Si la suspicion d'ILD est confirmée, il faut entièrement abandonner le traitement par Caprelsa et instaurer un traitement approprié.
Leucoencéphalopathie postérieure réversible
Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, SLPR (en anglais Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS) – un syndrome diagnostiqué par IRM cérébrale, avec œdème sous-cortical vasogénique – a été observé sous Caprelsa dans le cadre de polythérapies. Le risque de développer ce syndrome doit être envisagé chez tous les patients présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou des troubles des fonctions mentales.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
La microangiopathie thrombotique (MAT), y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP), a été associée à I'utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur VEGFR (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, de la fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une fonction rénale réduite et de la fièvre. Le traitement par Vandétanib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement immédiat est nécessaire. ll a été observé que la MAT est réversible après l'arrêt du traitement.
Insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients traités par vandétanib. Des cas d'insuffisance rénale d'issue fatale ont été rapportés. (voir «Effets indésirables»). Des interruptions de dose, des ajustements ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dose initiale doit être réduite à 200 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de <50 à ≥30 ml/min), et l'intervalle QT doit être surveillée étroitement. L'utilisation du vandétanib est recontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune information n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Troubles de la cicatrisation
Aucune étude formelle n'a été menée sur l'effet de vandetanib sur la cicatrisation. Un défaut de cicatrisation des plaies peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments inhibant la voie de signalisation du VEGF et a été constaté chez des patients reçevant du vandetanib. Même si les données sont limitées concernant le délai optimal d'interruption du traitement avant une intervention chirurgicale planifiée, la suspension temporaire du vandetanib pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie devra être considérée en fonction du rapport bénéfice-risque individuel. Ne pas administrer le vandétanib pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure, jusqu'à ce que la cicatrisation soit suffisante. La décision de reprendre le vandétanib après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l'évaluation clinique d'une cicatrisation adéquate de la plaie.
Yeux
Des problèmes oculaires tels qu'une vue trouble ont été observés fréquemment. Le vandétanib s'accumule dans la rétine. Des examens du fond de l'œil doivent être effectués avant le début du traitement et tous les 6 mois pendant le traitement. Un examen à la lampe à fente doit avoir lieu avant le début du traitement. Des opacifications de la cornée (kératopathies en vortex) ont été observées dans les études cliniques. Des contrôles ophtalmologiques doivent par conséquent être effectués si des troubles oculaires se manifestent.
InteractionsInteractions pharmacodynamiques
Le vandétanib est éliminé entre autres par voie biliaire sous forme inchangée. Il n'est pas un substrat des protéines 1 et 2 associées à la multirésistance aux médicaments (Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1/2, MRP1/2), ou de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast-Cancer-Resistance-Proteins, BCRP).
Les données in vitro suggèrent que le vandétanib est un antagoniste du récepteur adrénergique α2A. À cause de ce mécanisme, le vandétanib pourrait théoriquement affaiblir l'activité d'un agoniste α2A-adrénergique (par exemple clonidine) administré simultanément.
Médicaments connus pour allonger le QTc
Il est démontré que Caprelsa allonge l'intervalle QT enregistré à l'ECG. L'administration de Caprelsa en association avec des médicaments dont on sait également qu'ils allongent le QTc (voir «Mises en garde et précautions») est donc déconseillée.
Effet de vandétanib sur d'autres médicaments
Les données in vitro suggèrent que le vandétanib exerce des effets légèrement inducteurs sur le CYP3A4. La prudence est donc de rigueur lors d'une association de vandétanib avec des substrats du CYP3A4, surtout s'il s'agit de substances à faible marge thérapeutique (par exemple dérivés de l'ergot de seigle ou immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus). L'administration concomitante de vandétanib et de médicaments métabolisés essentiellement par voie du CYP3A4 peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ces médicaments et, par là, une réduction de l'intensité ou de la durée de leurs effets thérapeutiques. Il est donc possible qu'un ajustement correspondant de la dose soit nécessaire.
L'administration de vandétanib n'a eu aucune influence sur l'exposition au midazolam (substrat du CYP3A4).
Effet d'autres médicaments sur Vandétanib
Aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de vandétanib n'a été observée lors d'une co-administration de Caprelsa (dose quotidienne unique de 300 mg) et d'itraconazole (administrations répétées de 200 mg une fois par jour), inhibiteur puissant du CYP3A4. Étant donné que cette dose d'itraconazole était inférieure à la plus faible dose recommandée pour une inhibition du CYP3A4 (400 mg une fois par jour), la prudence est de mise lors d'une administration de Caprelsa en association avec l'itraconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, inhibiteurs de la protéase ou clarithromycine).
Lors de l'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'exposition au vandétanib a été réduite de 40%. L'administration de vandétanib en association avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit donc être évitée.
Des données in vitro font supposer que le vandétanib est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le vandétanib pourrait donc potentiellement réduire l'élimination de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1 ou de l'OCT2. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation du vandétanib en association avec de tels médicaments (par exemple valaciclovir, varénicline, cimétidine).
La metformine est un substrat du transporteur OCT-2. Chez des volontaires (OCT2 type sauvage), l'administration concomitante de vandétanib et de metformine a conduit à une augmentation de 74% de l'AUC(0-t) et de 50% de la Cmax ainsi qu'à une réduction de 52% de la clairance de la créatinine pour la metformine. Il est donc possible que des contrôles plus étroits de la glycémie et éventuellement un ajustement de la dose de metformine soient nécessaires chez les patients traités simultanément au vandétanib et à la metformine.
Le vandétanib est un faible inhibiteur de la pompe à efflux P-gp. L'administration de vandétanib en association avec des médicaments éliminés par l'intermédiaire de la P-gp peut entraîner des concentrations accrues de ces médicaments. Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et de digoxine (substrat de la P-gp) a conduit à une augmentation de 23% de l'AUC(0-t) et de 29% de la Cmax. Chez les patients traités simultanément à la digoxine et au vandétanib, il est donc possible qu'une surveillance plus étroite du taux sanguin de digoxine et un ajustement correspondant de la dose soient nécessaires.
Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et d'oméprazole a conduit à une réduction de 15% de la Cmax de vandétanib sans influencer l'AUC(0-t) de cette substance. Une administration concomitante de vandétanib et de ranitidine n'a influencé ni la Cmax ni l'AUC(0-t) du vandétanib. L'administration de vandétanib en association avec l'oméprazole ou la ranitidine n'exige aucun ajustement de la dose de vandétanib.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les données disponibles sur l'utilisation de Caprelsa pendant la grossesse sont très limitées. On présume que le vandétanib ou ses métabolites traversent la barrière placentaire. En raison de ses propriétés pharmacologiques, Caprelsa a eu des effets significatifs, même à des doses maternelles non toxiques, sur tous les stades de la reproduction chez la rate (voir «Données précliniques»).
Si Caprelsa est utilisé chez une femme enceinte ou si une patiente devient enceinte au cours d'un traitement par Caprelsa, elle doit être instruite des risques potentiels pour le fœtus ainsi que du risque potentiel d'avortement. Chez une femme enceinte, le traitement ne doit être poursuivi que si les avantages attendus chez la mère sont plus importants que les risques éventuels pour l'enfant à naître. Les femmes en mesure de procréer (et/ou leurs partenaires sexuels) ainsi que les hommes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable durant toute la durée du traitement et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
Allaitement
On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Caprelsa chez les femmes qui allaitent. Après administration à des rates allaitantes, aussi bien le vandétanib inchangé que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde ont été retrouvés dans le lait, ainsi que dans le plasma des petits (voir «Données précliniques»)..
L'allaitement est contre-indiqué sous Caprelsa.
Fertilité
Il n'y a aucune donnée concernant l'effet de Caprelsa sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux indiquent que Caprelsa peut altérer la fertilité du mâle et de la femelle (voir «Données précliniques »).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. On a cependant observé sous Caprelsa la survenue d'états d'épuisement et une altération de l'acuité visuelle (vue trouble). Les patients doivent donc être prudents lors de la conduite de véhicules ou la manipulation de machines si de tels symptômes se manifestent.
Effets indésirablesLes effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés ont été des diarrhées (55,4%), des éruptions cutanées (45%), des nausées (33,8%), une hypertension (y compris crises hypertensives et hypertension accélérée 33%) et des céphalées (26%).
Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques chez des patients ayant reçu Caprelsa pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde et après sa commercialisation. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: épistaxis.
Occasionnel: augmentation de l'hémoglobinémie
Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique.
Affections endocriniennes
Fréquent: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: perte d'appétit (21,2%), hypocalcémie (10,8%).
Fréquent: déshydratation.
Affections psychiatriques
Très fréquent: insomnies (13%).
Fréquent: dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (26%).
Fréquent: dysgueusie.
Occasionnel: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
Affections oculaires
Fréquent: vue trouble, opacification de la cornée, conjonctivite, yeux secs, troubles visuels.
Affections cardiaques
Très fréquent: allongement de l'intervalle QT à l'ECG (14,3%).
Occasionnel: insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, torsades de pointes, mort subite.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypertension (31,6%).
Fréquent: maladies cérébro-vasculaires ischémiques, crises hypertensives.
Fréquence inconnue: anévrisme et dissections artérielles.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (55,4%), nausées (33,8%), vomissements (14,7%), douleurs abdominales/malaise (21%), dyspepsie (10,8%), élévation de l'amylase sérique (23,8%), élévation de la lipase sérique (24,0%).
Fréquent: stomatite, sécheresse buccale.
Occasionnel: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévations des transaminases (taux sériques accrus d'ALAT et d'ASAT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: éruptions cutanées (45%) et autres réactions cutanées (y compris acné (19,9%) et dermatite (15,2%), sécheresse de la peau (15,2%), prurit (10,8%)), réactions de photosensibilité (13,4%).
Fréquent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, chute des cheveux, maladies des ongles.
Occasionnel: syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (voir « Mises en garde et précautions »), érythème polymorphe.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: taux sériques de créatinine élevés (16%).
Fréquent: protéinurie, lithiase urinaire, hématurie, insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: épuisement (23,8%), faiblesse/manque de force (14,7%), perte de poids (11,3%).
Occasionnel: troubles de la cicatrisation.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Des événements tels que torsades de pointes, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de Torsades de Pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées dans les études cliniques chez les patients pédiatriques.
Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités symptomatiquement; en particulier, une diarrhée sévère doit être prise en charge de façon appropriée. En cas de surdosage, l'administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises afin de s'assurer qu'un événement indésirable n'est pas survenu, c.-à-d. un ECG dans les 24 heures afin de rechercher un allongement du QTc. Les effets indésirables associés à un surdosage peuvent être prolongés en raison de la longue demi-vie du vandétanib (voir «Pharmacocinétique»).
Propriétés/EffetsCode ATC
L01EX04
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le vandétanib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase et des récepteurs VEGFR-2, VEGFR-3 (LFT-4), EGFR et RET: dans le cancer médullaire de la thyroïde, le RET est surexprimé, avec de nombreuses mutations. On ignore dans quelle mesure cela joue un rôle en tant que cible pour les effets du vandétanib. Dans les cellules endothéliales, le vandétanib inhibe l'activité tyrosine kinase du VEGFR-2, stimulée par le VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire). Dans des modèles d'angiogenèse in vitro, le vandétanib inhibe les processus de migration, de prolifération et de survie des cellules endothéliales stimulés par le VEGF ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux. In vivo, le vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux de la tumeur et la densité du réseau de microvaisseaux dans la tumeur; il a inhibé la croissance tumorale et la formation de métastases dans un modèle de xénogreffes humaines de cancer du poumon sur des souris athymiques.
De plus, dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales, le vandétanib inhibe la tyrosine kinase du récepteur EGFR stimulée par l'EGF (facteur de croissance épidermique). In vitro, Caprelsa inhibe la prolifération et la survie cellulaires dépendant du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Efficacité clinique
Le vandétanib a été examiné vs placebo dans une étude clinique randomisée, effectuée en aveugle, auprès de N = 331 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde et présentant des métastases après résection de la tumeur. Le critère primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS). Les critères secondaires étaient les taux totaux de réponses objectives (Overall Objective Response Rate, ORR), le temps écoulé jusqu'à une aggravation des douleurs et la survie totale (Overall Survival, OS).
Chez les patients sous Caprelsa, la PFS médiane n'est pas encore atteinte. Sur la base de la modélisation statistique des données observées jusqu'au 43e percentile, on peut toutefois prédire une PFS médiane de 30,5 mois.
Sous placebo, la PFS médiane était de 19,3 mois, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95% 0,32–0,69).
Sous vandétanib, on a constaté aussi des avantages statistiquement significatifs concernant les critères secondaires «taux de réponse» et «temps écoulé jusqu'à une aggravation des douleurs» (critère composite incluant le score des douleurs maximales sur l'échelle BPI et le besoin d'analgésiques opioïdes rapporté par les patients).
Statut de la mutation RET
Réanalyse du statut de la mutation RET dans l'étude 58
Pour la réanalyse des échantillons n'ayant pas la mutation M918T, les séquences RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été menés à l'aide du pipeline du kit d'outils d'analyse étendue du génôme (Broad Genome Analysis ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).
Initialement, 79 patients ont été identifiés sans mutation M918T. Parmi ces 79 patients, 69 patients avaient une quantité suffisante d'échantillons de tissus pour permettre une réanalyse post hoc du statut de mutation RET basée sur les nouveaux tests disponibles. La plupart des patients ont été reclassés comme étant porteurs de la mutation RET (52/69) et pour 17/69 des patients, la mutation RET (M918T
ou autre) n'a pas été détectée (11 avec le vandetanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients traités avec le vandetanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la revue centralisée et à l'aveugle des données d'imagerie.
Critère d'efficacité chez les patients avec une mutation RET
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Critère d'efficacité
(Vandetanib vs placébo)
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Patients avec une mutation RET (n=239)
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Taux de réponse objective
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51,7% vs 14,9%
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Critère d'efficacité SSP HR (95%) intervalle de confiance
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0,46 (0,29; 0,74)
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SSP à 2 ans
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55,7% vs 40,1%
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PharmacocinétiqueAbsorption
On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. L'absorption de Caprelsa après une administration orale est lente; les pics de concentration plasmatique sont généralement atteints au bout de 6 heures en médiane (4 à 10 h) après l'administration de la dose. En cas d'administration répétée, on observe une accumulation de Caprelsa conduisant à une multiplication à environ 8 fois, avec atteinte de l'état d'équilibre au bout d'environ 2 mois.
Distribution
Le vandétanib se lie à l'albumine sérique humaine et à l'α1-glycoprotéine acide; la liaison moyenne aux protéines est de 93,7% (entre 92,2 et 95,7%). Le volume de distribution est d'environ 7450 litres. D'après les données des expérimentations animales, le vandétanib traverse la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Après administration de 14C-vandétanib, le vandétanib inchangé ainsi que ses métabolites vandétanib-N-oxyde et N-déméthyl-vandétanib ont été retrouvés dans le plasma, dans l'urine et dans les selles. La molécule glucuroconjuguée n'a été retrouvée qu'en faibles proportions sous forme de métabolite dans les excrétions. Le N-déméthyl-vandétanib est formé essentiellement par voie du CYP3A4, le vandétanib-N-oxyde par voie des monooxygénases à flavine FMO1 et FMO3. Le N-déméthyl-vandétanib et le vandétanib-N-oxyde circulent dans le sang du patient à des concentrations correspondant à ~10-17% et à 1,4% des concentrations de vandétanib.
Élimination
Pendant la phase de 21 jours de prélèvement des échantillons après une dose unique de 14C-vandétanib, on a retrouvé ~69% de la dose, dont 44% dans les selles et 25% dans l'urine. L'élimination de la dose était lente, avec une demi-vie d'élimination de 19 jours. On doit donc supposer une poursuite de l'élimination après les 21 jours d'observation.
Cinétique pour certains groupes de patients
Influence de l'âge et du sexe
Dans une étude de pharmacocinétique de population auprès de patients atteints de cancer, on n'a pas observé de rapport entre la clairance orale et l'âge ou le sexe des patients.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude pharmacocinétique avec une dose unique auprès de volontaires, une insuffisance hépatique n'a pas influencé l'exposition à Caprelsa. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique (taux sérique de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale), on ne dispose pas de données suffisantes.
Troubles de la fonction rénale
Une étude pharmacocinétique avec des doses uniques chez des volontaires a révélé que l'exposition à Caprelsa est légèrement accrue (jusqu'à 1,5 ou 1,6 fois) chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les personnes présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique à Caprelsa peut atteindre jusqu'à deux fois celle des personnes dont la fonction rénale est intacte.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Caprelsa n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Données précliniquesToxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études ayant duré jusqu'à 9 mois sur la toxicité chronique, on a constaté des vomissements, des pertes de poids et des diarrhées chez le chien, une dysplasie épiphysaire chez le jeune chien et des cartilages de croissance ouverts chez le rat. On a constaté que les organes/tissus cibles toxicologiques chez le chien sont le rein, le système immunitaire (y compris rate et thymus), le système nerveux central, le foie, le système gastro-intestinal (y compris pancréas) et le système respiratoire. Chez le rat, on a observé également des effets toxicologiques sur les dents (dysplasie dentaire), l'utérus, l'ovaire, le cœur, les surrénales et la peau. Ces effets ont été constatés en présence de concentrations plasmatiques d'intérêt clinique. Ils ont été en majeure partie réversibles (à l'exception de la dysplasie épiphysaire et de la réduction des corps jaunes, voir «Toxicité sur la reproduction») en l'espace de 4 à 13 semaines après l'arrêt du traitement. Ils sont attribuables à l'inhibition du récepteur du VEGF ou du récepteur de l'EGF.
Dans d'autres études, on a constaté entre autres des effets prononcés sur le système cardio-vasculaire – par exemple une inhibition du canal hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) – et un allongement de l'intervalle QTc (chez le chien). Une co-administration d'ondansétron a entraîné une plus forte inhibition du hERG in vitro et des effets prolongés de façon additive – mais non intensifiés – à l'ECG in vivo. Aussi bien chez le rat que chez le chien, on a observé une pression systolique et diastolique accrue. Un test de cytotoxicité in vitro a fourni des indices suggérant un potentiel phototoxique du vandétanib. La substance se lie à la mélanine et atteint dans le cerveau des taux environ 5 fois supérieurs à ceux observés dans le plasma. Des administrations répétées de vandétanib ont provoqué chez le rat une folliculite aiguë et des micro-abcès épidermiques qui ont régressé après l'arrêt de l'administration. Dans un modèle animal de guérison des plaies, on a observé chez des souris sous vandétanib une résistance réduite de la peau aux ruptures par rapport aux animaux témoins. Ceci suggère que le vandétanib ralentit la cicatrisation, mais ne l'empêche pas. On n'a pas établi le délai approprié à respecter entre l'arrêt de l'administration de vandétanib et une intervention chirurgicale élective pour éviter d'éventuelles complications lors de la cicatrisation.
Génotoxicité
Le vandétanib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène que ce soit in vitro ou in vivo. Le vandétanib n'a montré aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Une étude de 6 mois réalisée sur des souris transgéniques n'a montré aucun potentiel carcinogène du vandétanib. Dans l'étude, une incidence augmentée de proliférations fibrovasculaires (non prénéoplasiques) ainsi que, dans certains tissus, de modifications cellulaires (macrophages pigmentés ou mousseux ou cellules réticuloendothéliales pigmentées) a été observée sous vandétanib. Ces changements sont considérés comme peu importants sur le plan toxicologique (non adverse).
Dans une étude de 2 ans réalisée sur des rats, aucune modification néoplasique n'a été observée sous vandétanib à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour (correspondant au maximum à 0,6 fois l'exposition clinique (AUC) à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg). À des doses ≥3 mg/kg/jour, une réduction de l'incidence des masses palpables (notamment des fibroadénomes des glandes mammaires et des adénomes hypophysaires) associée à une mortalité accrue (surtout chez les femelles) et à une perte pondérale, ainsi qu'une augmentation de l'incidence des modifications non néoplasiques, telles que maladies rénales chroniques progressives, hémorragies/dilatation utérines, modifications des dents et modifications cellulaires dans différents organes/tissus, ont entre autres été constatées.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur la fertilité de rats mâles, aucun effet sur la copulation ou le taux de fertilité ont été observés lorsque des femelles non traitées étaient accouplées avec des mâles traités au vandétanib. Cependant, dans la même étude, il y avait une légère diminution du nombre d'embryons vivants et une augmentation de la perte préimplantatoire. Dans une étude sur la fertilité des femelles, on a observé en tendance davantage d'irrégularités du cycle, une légère réduction du taux de gestations et une augmentation des pertes d'implantation. Dans une étude sur la toxicité chronique, on a constaté une réduction du nombre de corps jaunes dans les ovaires de rates ayant reçu du vandétanib pendant 1 mois. La dose sans effets toxiques observables [No-Observed-Adverse-Effect Level] était de 20 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité de 0,4 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]) pour les effets sur la fertilité chez les mâles.
Chez les rats, la toxicité embryo-fœtale s'est traduite par des pertes fœtales, des retards du développement fœtal, des anomalies des vaisseaux coronaires et une ossification prématurée de certains os du crâne. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal du rat après administration de doses toxiques pour la mère pendant la gestation et/ou la lactation, le vandétanib a provoqué une augmentation des pertes prénatales et une réduction de la croissance postnatale. La dose sans effets toxiques observables [No-Observed-Adverse-Effect Level] était de <1 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité inférieur à 0,04 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]; cette valeur repose sur l'extrapolation de données provenant d'autres études) pour les effets sur le développement prénatal et postnatal chez les mâles et les femelles. Après administration à des rates en lactation, on a retrouvé du vandétanib inchangé ainsi que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde dans le lait et dans le plasma des petits.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine, à une température ne dépassant pas 30 °C.
Numéro d’autorisation62341 (Swissmedic).
PrésentationCaprelsa 100 mg: boîtes de 30 comprimés pelliculés. [A]
Caprelsa 300 mg: boîtes de 30 comprimés pelliculés. [A]
Titulaire de l’autorisationsanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
Mise à jour de l’informationJuin 2024
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