Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX04
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le vandétanib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase et des récepteurs VEGFR-2, VEGFR-3 (LFT-4), EGFR et RET: dans le cancer médullaire de la thyroïde, le RET est surexprimé, avec de nombreuses mutations. On ignore dans quelle mesure cela joue un rôle en tant que cible pour les effets du vandétanib. Dans les cellules endothéliales, le vandétanib inhibe l'activité tyrosine kinase du VEGFR-2, stimulée par le VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire). Dans des modèles d'angiogenèse in vitro, le vandétanib inhibe les processus de migration, de prolifération et de survie des cellules endothéliales stimulés par le VEGF ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux. In vivo, le vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux de la tumeur et la densité du réseau de microvaisseaux dans la tumeur; il a inhibé la croissance tumorale et la formation de métastases dans un modèle de xénogreffes humaines de cancer du poumon sur des souris athymiques.
De plus, dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales, le vandétanib inhibe la tyrosine kinase du récepteur EGFR stimulée par l'EGF (facteur de croissance épidermique). In vitro, Caprelsa inhibe la prolifération et la survie cellulaires dépendant du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Efficacité clinique
Le vandétanib a été examiné vs placebo dans une étude clinique randomisée, effectuée en aveugle, auprès de N = 331 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde et présentant des métastases après résection de la tumeur. Le critère primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS). Les critères secondaires étaient les taux totaux de réponses objectives (Overall Objective Response Rate, ORR), le temps écoulé jusqu'à une aggravation des douleurs et la survie totale (Overall Survival, OS).
Chez les patients sous Caprelsa, la PFS médiane n'est pas encore atteinte. Sur la base de la modélisation statistique des données observées jusqu'au 43e percentile, on peut toutefois prédire une PFS médiane de 30,5 mois.
Sous placebo, la PFS médiane était de 19,3 mois, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95% 0,32–0,69).
Sous vandétanib, on a constaté aussi des avantages statistiquement significatifs concernant les critères secondaires «taux de réponse» et «temps écoulé jusqu'à une aggravation des douleurs» (critère composite incluant le score des douleurs maximales sur l'échelle BPI et le besoin d'analgésiques opioïdes rapporté par les patients).
Statut de la mutation RET
Réanalyse du statut de la mutation RET dans l'étude 58
Pour la réanalyse des échantillons n'ayant pas la mutation M918T, les séquences RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été menés à l'aide du pipeline du kit d'outils d'analyse étendue du génôme (Broad Genome Analysis ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).
Initialement, 79 patients ont été identifiés sans mutation M918T. Parmi ces 79 patients, 69 patients avaient une quantité suffisante d'échantillons de tissus pour permettre une réanalyse post hoc du statut de mutation RET basée sur les nouveaux tests disponibles. La plupart des patients ont été reclassés comme étant porteurs de la mutation RET (52/69) et pour 17/69 des patients, la mutation RET (M918T
ou autre) n'a pas été détectée (11 avec le vandetanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients traités avec le vandetanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la revue centralisée et à l'aveugle des données d'imagerie.
Critère d'efficacité chez les patients avec une mutation RET