Propriétés/Effets

Code ATC
N06DA02
Mécanisme d'action
Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il exerce sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase rencontrée principalement hors du système nerveux central.
Pharmacodynamique
En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamique du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
Les concentrations plasmatiques de donépézil et les mesures de l'inhibition de l'AChE confirment que les taux de donépézil et les effets pharmacodynamiques sont prévisibles chez les sujets dans les essais cliniques.
Efficacité clinique
Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de donépézil 5 mg entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63.5%, valeur qui s'élève à 77.3% pour de donépézil 10 mg. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures effectuées avec les deux procédés d'évaluation de l'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.