Pharmacocinétique

Absorption
L'administration orale de donépézil entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34.1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60.5 ng/ml pour la dose de 10 mg.
L'absorption du donépézil n'est pas influencée par la prise d'aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).
Le donépézil est bien absorbé. Toutefois, la biodisponibilité orale absolue de donépézil n'est pas connue.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma était de 15.7%.
Métabolisme et Élimination
Le donépézil subit un métabolisme hépatique et la principale voie d'élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79% de la dose récupérée a été retrouvée dans les urines et les 21% restants dans les fèces. De plus, la substance initiale donépézil est le principal produit d'élimination dans l'urine. Les principaux métabolites du donépézil sont les métabolites suivants: M1 et M2 (par O-désalkylation et hydroxylation), M11 et M12 (par glucuronisation de M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).
Rien n'indique une circulation entéro-hépatique du donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques du donépézil déclinent avec une demi-vie d'environ 70 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d'une dose unique, la clairance du donézépil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ quatre fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose du foie stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'ASC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Donepezil Zentiva ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donézépil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
Patients âgés
Chez le patient âgé atteint de la maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques moyennes de donézépil et les valeurs moyennes de l'élimination plasmatique (déterminées lors du monitoring thérapeutique) sont comparables à celles des volontaires sains jeunes.
Sexe, origine ethnique, nicotine
Ni le sexe, ni l'origine ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.