Composition

Principes actifs
Afliberceptum (produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois [CHO]).
Excipients
Arginini hydrochloridum, Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabile.

Indications/Possibilités d’emploi

Eylea 8 mg (soit 70 µl de solution injectable) est utilisé chez l'adulte pour le traitement des pathologies suivantes:
·Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn)
·Œdème maculaire diabétique (OMD)

Posologie/Mode d’emploi

Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn)
La dose recommandée est de 8 mg d'aflibercept (soit 70 microlitres de solution injectable). Le traitement par Eylea 8 mg est instauré avec une posologie d'une injection par mois (toutes les 4 semaines) pendant les 3 premiers mois. Ensuite, en fonction du jugement du médecin sur les résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques, les intervalles d'injection peuvent être étendus jusqu'à 16 semaines.
Le traitement par Eylea 8 mg à intervalles de moins de 8 semaines n'a pas été étudié, à l'exception de la phase de charge avec 3 doses consécutives de 4 semaines (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
Aucun examen de contrôle n'est nécessaire entre les injections. Selon l'appréciation du médecin traitant, les examens de contrôles peuvent être plus fréquents que les visites d'injection.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
La dose recommandée est de 8 mg d'aflibercept (soit 70 microlitres de solution injectable). Le traitement par Eylea 8 mg est instauré avec une posologie d'une injection par mois (toutes les 4 semaines) pendant les 3 premiers mois. Ensuite, en fonction du jugement du médecin sur les résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques, les intervalles d'injection peuvent être étendus jusqu'à 16 semaines.
Le traitement par Eylea 8 mg à intervalles de moins de 8 semaines n'a pas été étudié, à l'exception de la phase de charge avec 3 doses consécutives de 4 semaines (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
Aucun examen de contrôle n'est nécessaire entre les injections. Selon l'appréciation du médecin traitant, les examens de contrôles peuvent être plus fréquents que les visites d'injection.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée avec Eylea 8 mg chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale.
Les données disponibles n'indiquent pas la nécessité d'un ajustement posologique chez ces patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les données disponibles n'indiquent pas la nécessité d'un ajustement posologique chez ces patients.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 8 mg n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Mode d'administration
En règle générale, il convient de garantir une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques, y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée, appliquée sur la peau périoculaire, la paupière et la surface de l'œil). Une désinfection chirurgicale des mains ainsi que l'utilisation de gants stériles, d'un champ stérile et d'un spéculum ophtalmique stérile (ou équivalent) sont recommandées.
Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la perfusion de la papille du nerf optique. Si nécessaire, une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.
Après l'injection intravitréenne, le patient doit être avisé de signaler immédiatement tout symptôme évoquant une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
Chaque flacon ne doit être utilisé que pour le traitement d'un seul œil.
Après l'injection, le médicament non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminés conformément à la règlementation nationale.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients.
·Infection oculaire ou périoculaire.
·Inflammation intraoculaire active ou présumée.
·Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Endophtalmie
Les injections intravitréennes ont été associées à des endophtalmies (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'administration d'Eylea 8 mg, il convient d'utiliser systématiquement des techniques d'injection aseptiques correctes.
Les patients doivent être avisés de signaler immédiatement tout symptôme évoquant une endophtalmie et doivent être pris en charge de façon appropriée.
Augmentation de la pression intraoculaire
Des augmentations passagères de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant les injections intravitréennes, y compris avec Eylea 8 mg (voir la rubrique «Effets indésirables»). Il convient donc de surveiller la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la papille du nerf optique, et d'instaurer un traitement approprié le cas échéant. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant un glaucome insuffisamment traité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques, y compris des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l'inhibition du VEGF. Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une mNVC et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois (voir «Effets indésirables»). La prudence s'impose lors du traitement de ces patients.

Interactions

Aucune étude d'interactions formelle n'a été réalisée avec Eylea 8 mg.

Grossesse, allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d'Eylea 8 mg.
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré, après utilisation systémique, une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d'aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L'aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l'aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité ne sont pas connus.
Par mesure de précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'utilisation d'Eylea.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet d'Eylea sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats issus des études menées chez l'animal avec des expositions systémiques élevées indiquent que l'aflibercept peut altérer la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Ces effets ne sont pas attendus après une application par voie oculaire, compte tenu de la faible exposition systémique qui en résulte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'injection intravitréenne et les examens oculaires y étant associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La population de sécurité était constituée d'un total de 1217 patients traités par Eylea 8 mg dans le cadre de 3 études cliniques de phase II/III.
Des effets indésirables graves en lien avec la procédure d'injection sont survenus lors de moins d'une injection intravitréenne d'Eylea 8 mg sur 1900 et incluaient les événements suivants: déchirure de la rétine et augmentation de la pression intraoculaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 2% des patients traités par Eylea 8 mg) étaient une cataracte (4,0%), des mouches volantes (3,5%), une hémorragie conjonctivale (3,1%), une baisse de l'acuité visuelle (3,2%), un décollement du vitré (2,9%), une hémorragie rétinienne (2,6%) et une augmentation de la pression intraoculaire (2,4%).
Le profil de sécurité observé dans les études cliniques CANDELA, PULSAR et PHOTON était comparable chez les patients traités par Eylea 8 mg et Eylea 2 mg ainsi que chez les patients avec une DMLAn et un OMD.
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (graves et non graves) ayant un lien de causalité plausible avec la procédure d'injection ou avec le médicament et issus des études de phase II/III portant sur l'utilisation d'Eylea 8 mg dans le traitement de la DMLAn et de l'OMD.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000). Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont également répertoriés par fréquence.
Affections oculaires
Fréquents: cataracte, mouches volantes, hémorragie conjonctivale, baisse de l'acuité visuelle, décollement du vitré, hémorragie rétinienne, augmentation de la pression intraoculaire, douleurs oculaires, kératite ponctuée.
Occasionnels: abrasion de la cornée, déchirures de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée, vision floue, douleurs au site d'injection, cataracte sous-capsulaire, décollement de la rétine, déchirure de la rétine, cataracte corticale, cataracte nucléaire, hyperémie conjonctivale, sensation de corps étrangers dans les yeux, iritis, augmentation de la sécrétion lacrymale, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, inflammation vitréenne, hémorragie au site d'injection, iridocyclite.
Rares: cécité, uvéite, œdème cornéen, œdème de la paupière.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (les cas d'hypersensibilité comprenaient éruption cutanée, prurit et urticaire).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Les effets indésirables suivants sont survenus avec Eylea 2 mg, mais n'ont pas été observés lors des études avec Eylea 8 mg. On peut cependant s'attendre à leur survenue:
Irritation de la chambre antérieure, défauts de l'épithélium cornéen, opacifications du cristallin, hyperémie oculaire, endophtalmie, hypopyon, cataracte traumatique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères.
Affections vasculaires
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'administration intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.
Une faible incidence d'événements thromboemboliques artériels a été observée au cours des essais cliniques avec Eylea 8 mg chez les patients atteints de DMLAn et d'OMD. Toutes indications confondues, aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités avec 8 mg d'aflibercept et les groupes de comparaison traités avec 2 mg d'aflibercept.
Immunogénicité
Dans les études cliniques menées chez les patients atteints de DMLAn et d'OMD, l'incidence de l'immunoréactivité à Eylea 8 mg avant le traitement était d'env. 2%-3% dans tous les groupes de traitement. Après une durée de traitement maximale de 48 semaines, des anticorps anti-aflibercept ont été détectés chez un pourcentage similaire de patients (1,2% à 3,8%) qui avaient été traités par Eylea 8 mg pour une DMLAn ou un OMD. Pour tous les échantillons de patients avec une immunoréactivité positive, les tests d'anticorps neutralisants étaient négatifs.
Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble faible sous Eylea 8 mg.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage provoqué par l'injection d'un volume trop élevé peut entraîner l'augmentation de la pression intraoculaire. En cas de surdosage, il convient par conséquent de surveiller la pression intraoculaire et, si le médecin traitant l'estime nécessaire, d'instaurer un traitement adéquat (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Remarques concernant la manipulation»).

Propriétés/Effets

Code ATC
S01LA05
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine.
L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO).
Mécanisme d'action
L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et PlGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire y étant associée dans divers modèles d'affections oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
Pharmacodynamique
Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn)
La DMLAn humide se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). L'épanchement de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sous/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
Des patients atteints de DMLAn naïfs de tout traitement ont été inclus dans l'étude PULSAR. Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 1:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Dans le groupe qui réunissait les patients traités avec HDQ12 ou HDQ16, la diminution de la taille des lésions de NVC (moyenne LS; calcul basé sur un modèle mixte à mesures répétées [MMRM]) après 12 semaines était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients traités avec 2Q8.
Dans le groupe qui réunissait les patients traités avec HDQ12 ou HDQ16, la diminution de la surface totale des lésions (moyenne LS; calcul basé sur un MMRM) après 12 semaines était de -0,55 mm², contre -0,30 mm² chez les patients traités avec 2Q8.
Après 48 semaines, la surface totale des lésions avait reculé chez les patients traités avec HDQ12 et HDQ16 et montrait une augmentation minime chez les patients traités avec 2Q8.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entraîner une perte de l'acuité visuelle.
Des patients atteints d'OMD ont été inclus dans l'étude PHOTON. Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 2:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 5 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Efficacité clinique
Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 8 mg ont été analysées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par un agent actif (PULSAR) chez des patients atteints de DMLAn naïfs de tout traitement. L'objectif principal était de déterminer si le traitement par Eylea 8 mg administré à des intervalles de 12 ou 16 semaines chez des patients atteints de DMLAn entraînait une variation de la MAVC non inférieure par rapport à l'administration d'Eylea 2 mg toutes les 8 semaines.
Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 1:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement par Eylea 2 mg ou un autre anti-VEGF dans l'œil controlatéral.
À partir de la semaine 52, il était possible d'étendre l'intervalle dans les groupes HDQ12 et HDQ16, décision qui dépendait de critères visuels et anatomiques.
L'âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec une moyenne de 74,5 ans.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) après 48 semaines par rapport à la valeur de départ, mesurée au moyen du score ETDRS-Letter (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (non-infériorité avec une limite de 4 lettres).
Il s'est avéré que le traitement avec HDQ12 et HDQ16 n'était pas inférieur au traitement avec 2Q8 et était cliniquement équivalent par rapport au critère principal d'efficacité de « variation moyenne de la MACV après 48 semaines » et au critère secondaire d'efficacité important de «variation moyenne de la MACV à la semaine 60». Les autres critères secondaires d'évaluation sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité de l'étude PULSAR

A) Moyenne LS, IC et valeur p basés sur un MMRM avec mesure de la valeur de départ de la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV) comme covariable, groupe de traitement comme facteur, visite et variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) comme variables fixes ainsi que termes pour l'interaction entre valeur de départ de la MACV et visite ainsi que pour l'interaction entre traitement et visite.
B) La différence absolue désigne le groupe Eylea HDQ12 ou HDQ16 moins le groupe 2Q8.
C) Différence entre les traitements pondérée selon la méthode de Mantel-Haenszel avec variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) et IC calculé par approximation normale.
D) Collectif d'analyse complet.
E) Collectif d'analyse de sécurité; patients considérés comme ayant terminé leur traitement à la semaine en question.
IC: intervalle de confiance; ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; LS: Least Squares (moindres carrés); MMRM: modèle mixte à mesures répétées; SD: écart-type; SE: erreur-type.
Les résultats d'efficacité dans les sous-groupes évaluables par âge, sexe, zone géographique, origine ethnique, valeur de MACV de départ et type de lésion concordaient avec les résultats dans la population totale.
En règle générale, l'efficacité était conservée jusqu'à la semaine 60.
Jusqu'à la semaine 60, l'intervalle d'administration a été étendu à 16 semaines chez 43,1% des patients du groupe HDQ12, et à 20 semaines chez 38,5% des patients du groupe HDQ16.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 48 avaient reçu un nombre médian (moyenne) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections respectivement. Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 60 avaient reçu un nombre médian (moyenne) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections respectivement.
Patients âgés
Approximativement 92% (309/335) et 87% (295/338) des patients randomisés pour le groupe HDQ12 et le groupe HDQ16 étaient âgés de 65 ans ou plus et approximativement 51% (172/335) et 51% (171/338) étaient âgés de 75 ans ou plus, respectivement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 114,3 mg/ml ont été analysées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par un agent actif (PHOTON) chez des patients atteints d'OMD. L'objectif principal était de déterminer si le traitement par Eylea 8 mg administré à des intervalles de 12 ou 16 semaines entraînait une variation de la MAVC non inférieure par rapport à l'administration d'Eylea 2 mg toutes les 8 semaines.
Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 2:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 5 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement par Eylea 2 mg dans l'œil controlatéral.
À partir de la semaine 52, il était possible d'étendre l'intervalle dans les groupes HDQ12 et HDQ16, décision qui dépendait de critères visuels et anatomiques.
L'âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec une moyenne de 62,3 ans.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) après 48 semaines par rapport à la valeur de départ, mesurée au moyen du score ETDRS-Letter (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (non-infériorité avec une limite de 4 lettres).
Il s'est avéré que le traitement avec Eylea 8 mg (groupes HDQ12 et HDQ16) n'était pas inférieur au traitement avec Eylea 2 mg (2Q8) et était cliniquement équivalent par rapport au critère principal d'efficacité de « variation moyenne de la MACV après 48 semaines » et au critère secondaire important de «variation moyenne de la MACV à la semaine 60». Les autres critères secondaires d'évaluation sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité de l'étude PHOTON

A) Moyenne LS, IC et valeur p basés sur un MMRM avec mesure de la valeur de départ de la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV) comme covariable, groupe de traitement comme facteur, visite et variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) comme variables fixes ainsi que termes pour l'interaction entre valeur de départ de la MACV et visite ainsi que pour l'interaction entre traitement et visite.
B) La différence absolue désigne le groupe Eylea HDQ12 ou HDQ16 moins le groupe 2Q8.
C) Différence entre les traitements pondérée selon la méthode de Mantel-Haenszel avec variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) et IC calculé par approximation normale.
D) Collectif d'analyse complet.
E) Collectif d'analyse de sécurité; patients considérés comme ayant terminé leur traitement à la semaine en question.
CI: intervalle de confiance; LOCF, Last Observation Carried Forward; LS: Least Squares (moindres carrés); SD: écart-type; SE: erreur-type.
Les résultats d'efficacité dans les sous-groupes évaluables par âge, sexe, zone géographique, origine ethnique, valeur de départ de la MACV, valeur d'ECR de départ et traitement d'OMD antérieur concordaient avec les résultats dans la population totale.
En règle générale, l'efficacité était conservée jusqu'à la semaine 60.
Jusqu'à la semaine 60, l'intervalle d'administration a été étendu à 16 semaines chez 42,6% des patients du groupe HDQ12, et à 20 semaines chez 34,2% des patients du groupe HDQ16.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 48 avaient reçu un nombre médian (moyenne) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections respectivement.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 60 avaient reçu un nombre médian (moyenne) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections respectivement.
Patients âgés
Approximativement 44% (143/328) et 44% (71/163) des patients randomisés pour le groupe HDQ12 et le groupe HDQ16 étaient âgés de 65 ans ou plus et approximativement 11% (36/328) et 14% (14/163) étaient âgés de 75 ans ou plus, respectivement.

Pharmacocinétique

Eylea est administré directement dans le vitré de façon à produire des effets locaux dans l'œil.
Absorption
Après administration intravitréenne, l'aflibercept est absorbé lentement à partir de l'œil dans la circulation systémique où il est retrouvé principalement sous forme de complexe inactif et stable formé avec le VEGF.
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de populations, aucune différence significative n'a été observée dans la pharmacocinétique des populations DMLAn et OMD. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de populations estimés sont présentés en regroupant les deux populations.
Distribution
Après l'administration intravitréenne unilatérale de 8 mg d'aflibercept, la Cmax moyenne (SD) d'aflibercept libre dans le plasma était de 0,30 (0,27) mg/l, et le délai médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale était de 2,89 jours. L'accumulation d'aflibercept libre dans le plasma après les 3 injections intravitréennes mensuelles initiales était minime; aucune autre accumulation n'a été observée par la suite.
Métabolisme
Comme l'aflibercept est une protéine thérapeutique, aucune étude sur le métabolisme du principe actif n'a été menée.
Élimination
L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que lié est éliminé par dégradation protéolytique. Après l'administration intravitréenne de 8 mg d'aflibercept, les concentrations d'aflibercept libre dans le plasma devenaient non quantifiables dans un délai médian de 3,5 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale et hépatique
Aucune étude spécifique n'a été menée avec Eylea 8 mg chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale et/ou hépatique.
Les analyses pharmacocinétiques de populations ont révélé que l'exposition systémique à l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n=732), une insuffisance rénale modérée (n=271) ou une insuffisance rénale sévère (n=27) était comparable à celle chez les patients avec une fonction rénale normale (n=656).
Une insuffisance hépatique légère (n=85) n'avait aucune influence sur l'exposition systémique à l'aflibercept comparativement aux patients avec une fonction hépatique normale (n=1575).

Données précliniques

Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose clinique. Cet effet a peu de pertinence pour l'emploi clinique.
Chez les singes traités par aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition maximale chez l'homme. L'exposition systémique à l'aflibercept libre était, sur la base de la Cmax et de l'ASC, respectivement environ 42 et 29 fois supérieure aux valeurs de PK de population correspondantes estimées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 8 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'ASC, respectivement 5,2 et 3,3 fois supérieure aux valeurs de PK de population correspondantes estimées chez les patients adultes.
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène ou carcinogène de l'aflibercept n'a été réalisée.
Des études sur le développement embryo-fœtal menées sur des lapines gravides avec une administration intraveineuse (3 à 60 mg/kg) ainsi que sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) ont mis en évidence un effet de l'aflibercept sur le développement intra-utérin. Le NOAEL maternel était de respectivement de 3 mg/kg et 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique à l'aflibercept libre était, sur la base de la Cmax et de l'ASC cumulée, respectivement environ 1,7 et 0,9 fois supérieure aux valeurs de PK de population correspondantes estimées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 8 mg. L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux des hormones de reproduction femelles ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'ASC de l'aflibercept libre, les expositions systémiques après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était respectivement environ 606 et 91 fois supérieures à l'exposition estimée au moyen de la PK de population chez l'homme après une dose intravitréenne de 8 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Eylea 8 mg ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Avant l'utilisation, le flacon fermé peut être conservé jusqu'à 24 heures à température ambiante (25 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le flacon est destiné exclusivement à un usage unique et pour le traitement d'un seul œil. Le prélèvement de plusieurs doses du flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection subséquente.
Ne pas utiliser si l'emballage ou des composants de l'emballage ont été endommagés ou manipulés ou si la date d'expiration est passée.
Vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le dosage d'Eylea est correct.
Pour l'injection intravitréenne, utiliser une aiguille d'injection de 0,3 x 13 mm (non fournie).
Pour la préparation de la solution injectable dans le flacon, tenir compte des indications figurant à la fin de l'information professionnelle.
Aiguille à filtre:
Aiguille (de transfert) à filtre BD Blunt, non destinée à l'injection cutanée.
Ne pas autoclaver l'aiguille (de transfert) à filtre BD Blunt.
L'aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l'emballage individuel est endommagé.
Jeter l'aiguille (de transfert) à filtre BD Blunt usagée dans un collecteur à aiguilles homologué.
Attention: La réutilisation de l'aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre maladie/blessure.

Numéro d’autorisation

62397 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 1 flacon et 1 aiguille à filtre (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich

Mise à jour de l’information

Novembre 2023
Instructions concernant la préparation et l'utilisation de la solution injectable dans le flacon