Propriétés/Effets

Code ATC
S01LA05
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine.
L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO).
Mécanisme d'action
L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et PlGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire y étant associée dans divers modèles d'affections oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
Pharmacodynamique
Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn)
La DMLAn humide se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). L'épanchement de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sous/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
Des patients atteints de DMLAn naïfs de tout traitement ont été inclus dans l'étude PULSAR. Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 1:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Dans le groupe qui réunissait les patients traités avec HDQ12 ou HDQ16, la diminution de la taille des lésions de NVC (moyenne LS; calcul basé sur un modèle mixte à mesures répétées [MMRM]) après 12 semaines était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients traités avec 2Q8.
Dans le groupe qui réunissait les patients traités avec HDQ12 ou HDQ16, la diminution de la surface totale des lésions (moyenne LS; calcul basé sur un MMRM) après 12 semaines était de -0,55 mm², contre -0,30 mm² chez les patients traités avec 2Q8.
Après 48 semaines, la surface totale des lésions avait reculé chez les patients traités avec HDQ12 et HDQ16 et montrait une augmentation minime chez les patients traités avec 2Q8.
La diminution de la surface totale des lésions a persisté en règle générale jusqu'à la semaine 96 chez les patients traités avec HDQ12 et HDQ16.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entraîner une perte de l'acuité visuelle.
Des patients atteints d'OMD ont été inclus dans l'étude PHOTON. Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 2:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 5 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Efficacité clinique
Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 8 mg ont été analysées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par un agent actif (PULSAR) chez des patients atteints de DMLAn naïfs de tout traitement. L'objectif principal était de déterminer si le traitement par Eylea 8 mg administré à des intervalles de 12 ou 16 semaines chez des patients atteints de DMLAn entraînait une variation de la MAVC non inférieure par rapport à l'administration d'Eylea 2 mg toutes les 8 semaines.
Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 1:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement par Eylea 2 mg ou un autre anti-VEGF dans l'œil controlatéral.
À partir de la semaine 52, il était possible d'étendre l'intervalle dans les groupes HDQ12 et HDQ16, décision qui dépendait de critères visuels et anatomiques.
L'âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec une moyenne de 74,5 ans.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) après 48 semaines par rapport à la valeur de départ, mesurée au moyen du score ETDRS-Letter (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (non-infériorité avec une limite de 4 lettres).
Il s'est avéré que le traitement avec HDQ12 et HDQ16 n'était pas inférieur au traitement avec 2Q8 et était cliniquement équivalent par rapport au critère principal d'efficacité de « variation moyenne de la MACV après 48 semaines » et au critère secondaire d'efficacité important de «variation moyenne de la MACV à la semaine 60». L'effet thérapeutique obtenu avec Eylea 8 mg sur la variation moyenne de la MACV a persisté jusqu'à la semaine 96.
Les autres critères secondaires d'évaluation sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité de l'étude PULSAR

A) Moyenne LS, IC et valeur p basés sur un MMRM avec mesure de la valeur de départ de la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV) comme covariable, groupe de traitement comme facteur, visite et variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) comme variables fixes ainsi que termes pour l'interaction entre valeur de départ de la MACV et visite ainsi que pour l'interaction entre traitement et visite.
B) La différence absolue désigne le groupe Eylea HDQ12 ou HDQ16 moins le groupe 2Q8.
C) Différence entre les traitements pondérée selon la méthode de Mantel-Haenszel avec variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) et IC calculé par approximation normale.
D) Collectif d'analyse complet.
E) Collectif d'analyse de sécurité; patients considérés comme ayant terminé leur traitement à la semaine en question.
IC: intervalle de confiance; ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; LS: Least Squares (moindres carrés); MMRM: modèle mixte à mesures répétées; SD: écart-type; SE: erreur-type.
Les intervalles de traitement ont été analysés au préalable de manière exploratoire.
Les résultats d'efficacité dans les sous-groupes évaluables par âge, sexe, zone géographique, origine ethnique, valeur de MACV de départ et type de lésion concordaient avec les résultats dans la population totale.
En règle générale, l'efficacité était conservée jusqu'à la semaine 96.
Jusqu'à la semaine 60, l'intervalle de traitement a été étendu à 16 semaines chez 43,1% des patients du groupe HDQ12, et à 20 semaines chez 38,5% des patients du groupe HDQ16.
À la semaine 96, 71% des patients avaient atteint un intervalle de traitement ≥16 semaines, 46,8% des patients avaient atteint un intervalle de traitement ≥20 semaines et 27,8% des patients avaient atteint un intervalle de traitement de 24 semaines dans les groupes HDQ12 et HDQ16 réunis, les résultats sur le plan visuel et anatomique ayant pu être maintenus.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 48 avaient reçu un nombre médian (valeur moyenne) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections respectivement. Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 60 avaient reçu un nombre médian (moyenne) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections respectivement.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 96 avaient reçu un nombre médian (valeur moyenne) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) et 13,0 (12,8) injections respectivement.
Patients âgés
Approximativement 92% (309/335) et 87% (295/338) des patients randomisés pour le groupe HDQ12 et le groupe HDQ16 étaient âgés de 65 ans ou plus et approximativement 51% (172/335) et 51% (171/338) étaient âgés de 75 ans ou plus, respectivement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 8 mg ont été analysées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par un agent actif (PHOTON) chez des patients atteints d'OMD. L'objectif principal était de déterminer si le traitement par Eylea 8 mg administré à des intervalles de 12 ou 16 semaines entraînait une variation de la MAVC non inférieure par rapport à l'administration d'Eylea 2 mg toutes les 8 semaines.
Les patients étaient répartis en 3 groupes de traitement parallèles selon un rapport 2:1:1:
1. Eylea 8 mg toutes les 12 semaines (HDQ12) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
2. Eylea 8 mg toutes les 16 semaines (HDQ16) après 3 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines,
3. Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8) après 5 injections initiales avec un intervalle de 4 semaines.
Chez les patients des groupes HDQ12 et HDQ16, la fréquence d'administration pouvait être augmentée, en fonction des résultats thérapeutiques sur le plan visuel et anatomique. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans tous les groupes.
Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement par Eylea 2 mg dans l'œil controlatéral.
À partir de la semaine 52, il était possible d'étendre l'intervalle dans les groupes HDQ12 et HDQ16, décision qui dépendait de critères visuels et anatomiques.
L'âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec une moyenne de 62,3 ans.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) après 48 semaines par rapport à la valeur de départ, mesurée au moyen du score ETDRS-Letter (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (non-infériorité avec une limite de 4 lettres).
Il s'est avéré que le traitement avec Eylea 8 mg (groupes HDQ12 et HDQ16) n'était pas inférieur au traitement avec Eylea 2 mg (2Q8) et était cliniquement équivalent par rapport au critère principal d'efficacité de « variation moyenne de la MACV après 48 semaines » et au critère secondaire important de «variation moyenne de la MACV à la semaine 60». L'effet thérapeutique obtenu avec Eylea 8 mg sur la variation moyenne de la MACV a persisté jusqu'à la semaine 96.
Les autres critères secondaires d'évaluation sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité de l'étude PHOTON

A) Moyenne LS, IC et valeur p basés sur un MMRM avec mesure de la valeur de départ de la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV) comme covariable, groupe de traitement comme facteur, visite et variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) comme variables fixes ainsi que termes pour l'interaction entre valeur de départ de la MACV et visite ainsi que pour l'interaction entre traitement et visite.
B) La différence absolue désigne le groupe Eylea HDQ12 ou HDQ16 moins le groupe 2Q8.
C) Différence entre les traitements pondérée selon la méthode de Mantel-Haenszel avec variables de stratification pour la randomisation (zone géographique, valeur de départ de la MACV catégorielle) et IC calculé par approximation normale.
D) Collectif d'analyse complet.
E) Collectif d'analyse de sécurité; patients considérés comme ayant terminé leur traitement à la semaine en question.
CI: intervalle de confiance; LOCF, Last Observation Carried Forward; LS: Least Squares (moindres carrés); SD: écart-type; SE: erreur-type.
Les intervalles de traitement ont été analysés au préalable de manière exploratoire.
Les résultats d'efficacité dans les sous-groupes évaluables par âge, sexe, zone géographique, origine ethnique, valeur de départ de la MACV, valeur d'ECR de départ et traitement d'OMD antérieur concordaient avec les résultats dans la population totale.
En règle générale, l'efficacité était conservée jusqu'à la semaine 96.
Jusqu'à la semaine 60, l'intervalle de traitement a été étendu à 16 semaines chez 42,6% des patients du groupe HDQ12, et à 20 semaines chez 34,2% des patients du groupe HDQ16.
À la semaine 96, 72,4% des patients avaient atteint un intervalle de traitement ≥16 semaines, 44,3% des patients avaient atteint un intervalle de traitement ≥20 semaines et 26,8% des patients avaient atteint un intervalle de traitement de 24 semaines dans les groupes HDQ12 et HDQ16 réunis, les résultats sur le plan visuel et anatomique ayant pu être maintenus.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 48 avaient reçu un nombre médian (valeur moyenne) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections respectivement.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 60 avaient reçu un nombre médian (moyenne) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections respectivement.
Les patients des groupes HDQ12, HDQ16 et 2Q8 qui étaient allés jusqu'à la semaine 96 avaient reçu un nombre médian (valeur moyenne) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) et 14,0 (13,8) injections respectivement.
Patients âgés
Approximativement 44% (143/328) et 44% (71/163) des patients randomisés pour le groupe HDQ12 et le groupe HDQ16 étaient âgés de 65 ans ou plus et approximativement 11% (36/328) et 14% (14/163) étaient âgés de 75 ans ou plus, respectivement.