Données précliniques

Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose clinique. Cet effet a peu de pertinence pour l'emploi clinique.
Chez les singes traités par aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition maximale chez l'homme. L'exposition systémique à l'aflibercept libre était, sur la base de la Cmax et de l'ASC, respectivement environ 42 et 29 fois supérieure aux valeurs de PK de population correspondantes estimées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 8 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'ASC, respectivement 5,2 et 3,3 fois supérieure aux valeurs de PK de population correspondantes estimées chez les patients adultes.
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène ou carcinogène de l'aflibercept n'a été réalisée.
Des études sur le développement embryo-fœtal menées sur des lapines gravides avec une administration intraveineuse (3 à 60 mg/kg) ainsi que sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) ont mis en évidence un effet de l'aflibercept sur le développement intra-utérin. Le NOAEL maternel était de respectivement de 3 mg/kg et 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique à l'aflibercept libre était, sur la base de la Cmax et de l'ASC cumulée, respectivement environ 1,7 et 0,9 fois supérieure aux valeurs de PK de population correspondantes estimées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 8 mg. L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux des hormones de reproduction femelles ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'ASC de l'aflibercept libre, les expositions systémiques après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était respectivement environ 606 et 91 fois supérieures à l'exposition estimée au moyen de la PK de population chez l'homme après une dose intravitréenne de 8 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.