Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC08
Mécanisme d'action
La décitabine (5-aza-2'-désoxycytidine) est un analogue du désoxynucléoside de la cytidine et se différencie de la désoxycytidine par une substitution du C en position 5 du cycle pyridinique par un atome d'azote. En raison de cette modification, la décitabine inhibe à faibles doses l'ADN-méthyltransférase (DNMT) par la création d'une liaison covalente entre l'enzyme et le cycle de la 5-AZA-cytosine. Il en résulte une hypométhylation des promoteurs de gènes, ce qui peut réactiver les gènes suppresseurs de tumeurs et provoquer ainsi une différenciation cellulaire et une apoptose.
La décitabine exerce un effet cytotoxique direct par la liaison covalente créée avec la DNMT, de la même façon qu'une lésion de l'ADN, et stimule l'ubiquitination et ainsi la dégradation de la DNMT par les protéasomes, indépendamment de son incorporation dans l'ADN.
Pharmacodynamique
Cf. ci-dessus.
Efficacité clinique
Dacogen a été évalué dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase 3 (DACO-016), réalisée chez des patients ≥65 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo ou secondaire nouvellement diagnostiquée selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé.
Dacogen (n= 242) à la dose de 20 mg/m² i.v. par jour pendant 5 jours successifs toutes les 4 semaines a été comparé à un traitement au choix (treatment choice, TC, n= 243) au cours duquel les patients ont reçu un traitement de soutien exclusif (n= 28, 11,5%) ou ont été traités par 20 mg/m² de cytarabine par jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours successifs toutes les 4 semaines (n= 215, 88,5%). L'âge moyen était de 73 ans. Une cytogénétique à risque faible était présente au début de l'étude chez 36 pour cent des participants. Les autres participants présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire.
La survie globale médiane (critère d'évaluation principal) a été de 7,7 mois chez les patients traités par Dacogen contre 5,0 mois dans le bras TC (hazard ratio 0,85; IC à 95%: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Le seuil de signification statistique n'a donc pas été atteint.
Une analyse exploratoire qui a compris une année supplémentaire avec des données fiables de survie, a mis en évidence une amélioration cliniquement significative de l'efficacité de Dacogen sur la survie globale par rapport au bras TC (7,7 mois vs 5,0 mois, hazard ratio = 0,82, IC à 95%: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
Le taux de rémission complète (CR + CRp) a été significativement meilleur dans le bras Dacogen 17,8% (43/242) que dans le bras TC 7,8% (19/243) (p= 0,0011). Le temps médian jusqu'à obtention de la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse ont été respectivement de 4,3 et 8,3 mois chez les patients ayant obtenu une CR resp. une CRp. La survie médiane sans progression a été significativement plus longue dans le bras Dacogen (3,7 mois) que dans le bras TC (2,1 mois) Hazard Ratio 0,75 (IC à 95%: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
Enfants et adolescents
Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, de phase 1/2, la sécurité et l'efficacité de Dacogen en administration séquentielle avec la cytarabine ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 mois à <18 ans atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude et reçu Dacogen à la dose de 20 mg/m2. Neuf d'entre eux ont reçu 1 g/m2 de cytarabine et 8 patients la dose maximale tolérée de 2 g/m2 de cytarabine. Tous les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude. Les causes de l'arrêt du traitement comprenaient la progression de la maladie (12 patients [70,6%]), la réalisation de la greffe (3 [17,6%]), la décision de l'investigateur (1 [5,9%]) et «Autres» (1 [5,9%]). Aucune activité antileucémique cliniquement pertinente n'a été observée lors de l'utilisation de cette association séquentielle.