Propriétés/Effets

Code ATC
C09CA04
Mécanisme d'action
L'irbésartan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale.
Pharmacodynamique
L'irbésartan bloque l'effet physiologique de l'angiotensine II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'effet antagoniste sélectif sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs.
L'efficacité d'irbésartan ne dépend pas d'une activation métabolique.
Efficacité clinique
Hypertension essentielle
L'irbésartan abaisse la pression artérielle, en n'entraînant que des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante lors d'une prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de pression artérielle de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) par rapport au placebo en moyenne 24 heures après la prise (vallée). La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. Aux doses recommandées, l'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures et la baisse de la pression artérielle à 24 heures est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.
L'effet antihypertenseur d'irbésartan est évident en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 4 à 6 semaines après le début du traitement. Ces effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas un effet de rebond de la pression artérielle.
Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).
L'efficacité d'irbésartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse moindre à l'irbésartan administré seul.
Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (p.ex. 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
L'irbésartan n'exerce aucun effet notable sur les taux sanguins de triglycérides et de cholestérol. Il n'influence pas non plus l'uricémie ou la sécrétion d'acide urique.
Néphropathie diabétique
L'essai clinique IDNT réalisé sur l'irbésartan et portant sur la néphropathie diabétique («Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial»), était une étude contrôlée en double aveugle sur la morbidité et la mortalité, au cours de laquelle l'irbésartan, l'amlodipine et un placebo ont été comparés. Dans les trois groupes de traitement, un médicament adjuvant était autorisé (tous les antihypertenseurs excepté les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs du canal calcique). Chez 1715 patients randomisés atteints d'hypertension et de diabète de type 2, avec protéinurie ≥900 mg/jour et créatinine sérique comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl, les effets à long terme (en moyenne, 2,6 ans) d'irbésartan sur la progression de la néphropathie et de la mortalité totale ont été étudiés. En fonction de la tolérance au produit, les patients sont passés d'une dose de 75 mg à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg à 10 mg d'amlodipine ou de placebo. Alors que dans le groupe irbésartan et dans le groupe amlodipine des taux d'hypertension comparables ont été atteints, l'irbésartan a obtenu, outre l'abaissement de la tension artérielle, une diminution significative du risque relatif par rapport au critère d'évaluation primaire combiné (doublement de la créatininémie, néphropathie terminale ou mortalité totale): diminution du risque relatif de 20% contre le placebo (p= 0,024) et de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006). Entre les trois groupes, on n'a pas observé de différences significatives en ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire (évènements cardiovasculaires fatals ou non fatals).
L'essai concernant l'effet de l'irbésartan sur la micro-albuminurie, IRMA 2 («Irbesartan MicroAlbuminuria in Type 2 Diabetes»), était une étude contrôlée en double aveugle de la morbidité, réalisée auprès de 590 patients atteints d'hypertension artérielle et de diabète de type 2, avec micro-albuminurie (30–300 mg/jour) et fonction rénale normale (créatininémie ≤1,5 mg/dl chez l'homme et ≤1,1 mg/dl chez la femme). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) d'irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (manifeste): élimination d'albumine dans l'urine (EUA) >300 mg/jour et augmentation de l'EUA d'au moins 30% par rapport à la valeur de départ. Dans les 3 groupes de traitement, l'effet de l'irbésartan 150 mg, 300 mg et du placebo a été étudié, sachant que dans les trois branches de l'étude, un médicament adjuvant était autorisé (tous les antihypertenseurs, excepté les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs calciques dihydropyridine). Alors que des pressions artérielles comparables ont été atteintes dans tous les groupes de traitement l'irbésartan 300 mg a diminué de manière significative le risque relatif de 70% vs placebo (p= 0,0004) et l'irbésartan 150 mg de manière non significative de 39% (p= 0,085) vs placebo. Au bout de trois mois, il était déjà possible d'identifier un ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique, qui s'est maintenu sur la durée de l'étude de 2 ans. Une régression à une albuminurie normalisée (<30 mg/jour) a été observée plus souvent sous irbésartan 300 mg (34%) que sous placebo (21%).