Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Données in vitro
Inhibition des enzymes du métabolisme des médicaments
Dans des microsomes hépatiques humains, le pérampanel (30 μmol/l) a présenté un faible effet inhibiteur sur le CYP2C8 et sur l'UGT1A9 parmi les principaux cytochromes et UDP-glucuronosyltransférases hépatiques.
Induction des enzymes du métabolisme des médicaments
Par rapport aux témoins positifs (dont le phénobarbital et la rifampicine), le pérampanel est un inducteur faible du CYP2B6 (30 μmol/l) et du CYP3A4/5 (≥3 μmol/l) parmi les principaux CYP et UGT hépatiques dans des hépatocytes humains en culture.
Données in vivo
Substrats du CYP3A
Chez des volontaires sains, Fycompa (6 mg/jour pendant 20 jours) a diminué de 13% l'ASC du midazolam. Une diminution plus importante de l'exposition au midazolam (ou à d'autres substrats sensibles du CYP3A) à des doses plus élevées de Fycompa ne peut être exclue.
Inducteurs du cytochrome P450
Les inducteurs puissants du cytochrome P450, tels que la rifampicine et le millepertuis, sont susceptibles de diminuer les concentrations du pérampanel et la possibilité de concentrations plasmatiques augmentées de ses métabolites réactifs n'est au contraire pas à exclure. Le felbamate diminue les concentrations de certains médicaments et pourrait également diminuer celles du pérampanel.
Inhibiteurs du cytochrome P450
Chez des volontaires sains, un inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg/jour pendant 10 jours), a augmenté de 20% l'ASC du pérampanel et a allongé de 15% sa demi-vie (67,8 h contre 58,4 h). Des effets plus importants ne peuvent être exclus lorsque le pérampanel est associé à un inhibiteur du CYP3A ayant une demi-vie plus longue que le kétoconazole ou lorsque la durée du traitement par l'inhibiteur est plus longue. Des inhibiteurs puissants d'autres isoformes du cytochrome P450 pourraient également augmenter les concentrations du pérampanel.
Lévodopa
Chez des volontaires sains, Fycompa (4 mg/jour pendant 19 jours) n'a pas eu d'effet sur la Cmax ou l'ASC de la lévodopa.
Médicaments antiépileptiques
Les interactions éventuelles entre Fycompa (jusqu'à 12 mg/jour) et d'autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans le cadre des études cliniques. Une analyse pharmacocinétique de population de 3 études de phase III combinées réalisées chez des patients adolescents et adultes présentant des crises d'épilepsie focales a été menée pour évaluer l'effet de Fycompa (jusqu'à 12 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique d'autres médicaments antiépileptiques. L'effet des médicaments antiépileptiques sur la clairance du pérampanel a été évalué dans une autre analyse pharmacocinétique de population sur des données combinées issues de 20 études de phase I réalisées chez des volontaires sains qui avaient reçu Fycompa à des posologies maximales de 36 mg, d'une étude de phase II et de 6 études de phase III réalisées chez des patients pédiatriques, adolescents et adultes présentant des crises d'épilepsie focales et des crises généralisées tonico-cloniques primaires sous Fycompa à une dose maximale de 16 mg par jour. Le tableau ci-dessous présente une synthèse de l'effet de ces interactions sur la concentration moyenne à l'état d'équilibre. (Les valeurs indiquées dans le tableau se basent sur les modèles de cinétique de population).

Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, la clairance totale de Fycompa a augmenté lors de l'administration concomitante de carbamazépine (multiplication par 3), de phénytoïne (multiplication par 2) et d'oxcarbazépine (multiplication par 2), qui sont des inducteurs connus des enzymes du métabolisme (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il convient de tenir compte de cet effet dans le cadre du schéma thérapeutique et de prendre les mesures thérapeutiques appropriées lors de l'ajout ou du retrait de ces médicaments antiépileptiques.
Le clonazépam, le lévétiracétam, le phénobarbital, le topiramate, le zonisamide, le clobazam, la lamotrigine et l'acide valproïque n'ont pas eu d'effet clinique pertinent sur la clairance de Fycompa.
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles, Fycompa n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la clairance du clonazépam, du lévétiracétam, du phénobarbital, de la phénytoïne, du topiramate, du zonisamide, de la carbamazépine, du clobazam, de la lamotrigine et de l'acide valproïque à la plus forte dose de pérampanel évaluée (8 et 12 mg/jour).
Le pérampanel diminue de 26% la clairance de l'oxcarbazépine. L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée en métabolite actif, la monohydroxycarbazépine, par la réductase cytosolique. L'effet du pérampanel sur les concentrations de la monohydroxycarbazépine n'est pas connu.
La dose du pérampanel est déterminée par l'effet clinique indépendamment des autres médicaments antiépileptiques.
Contraceptifs hormonaux
En raison de l'interaction prouvée avec le lévonorgestrel, Fycompa peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs. Il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception non hormonale supplémentaire (dispositif intra-utérin (DIU), préservatif). Chez des femmes en bonne santé, l'administration concomitante de Fycompa à la dose de 12 mg (mais pas de 4 ou 8 mg/jour) pendant 21 jours et d'un contraceptif hormonal combiné a diminué l'exposition au lévonorgestrel (les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC ont été diminuées chacune de 40%). L'ASC de l'éthinylestradiol n'a pas été modifiée par Fycompa à la dose de 12 mg, tandis que sa Cmax a été diminuée de 18%. Il convient de prendre en compte de manière appropriée le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs chez les jeunes filles ou femmes en âge de procréer nécessitant un traitement par Fycompa (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Les données disponibles à ce sujet dans la population pédiatrique sont limitées: une analyse pharmacocinétique de population de patients adolescents ≥12 ans et d'enfants âgés de 4 à 11 ans n'a mis en évidence aucune différence notable par rapport à la population adulte.
Interactions pharmacodynamiques
Alcool
Les effets du pérampanel et ceux de l'alcool étaient additifs ou synergiques sur les activités nécessitant attention et vigilance. L'administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a potentialisé les effets de l'alcool également concernant la vigilance et l'attention et a augmenté les degrés de colère, de désorientation et de dépression (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Ces effets peuvent également être observés lorsque Fycompa est utilisé en association avec d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC).