Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pérampanel a été étudiée chez des volontaires sains adultes (âgés de 18 à 79 ans), des adultes, des adolescents et des patients pédiatriques présentant des crises d'épilepsie partielles et des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, des adultes atteints de la maladie de Parkinson, des adultes présentant une neuropathie diabétique, des adultes atteints de sclérose en plaques et des patients présentant une insuffisance hépatique.
Absorption
Après administration orale, le pérampanel est rapidement et totalement absorbé et a un effet de premier passage hépatique négligeable (la biodisponibilité absolue est d'environ 100%). Les aliments ne modifient pas l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. En cas d'administration concomitante avec des aliments, les concentrations plasmatiques maximales sont diminuées et retardées de 2 heures par rapport à l'administration à jeun.
Dans une analyse pharmacocinétique de population sur des données groupées issues de 20 études de phase I menées chez des volontaires sains qui recevaient des doses de pérampanel uniques ou répétées comprises entre 0,2 et 36 mg, d'une étude de phase II et de cinq études de phase III menées chez des patients présentant des crises d'épilepsie partielles qui recevaient du pérampanel à des doses comprises entre 2 et 16 mg/jour et deux études de phase III menées chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient du pérampanel à des doses comprises entre 2 et 14 mg/jour, une relation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique de pérampanel a été observée.
En cas d'administration à jeun, le pérampanel suspension buvable est bioéquivalent sur une base mg/mg au pérampanel comprimés. Après administration d'une dose unique de 12 mg des deux formulations avec un repas riche en graisses, l'ASC0-inf du pérampanel suspension buvable est équivalente, la Cmax est inférieure d'environ 23 % et le temps jusqu'à l'exposition plasmatique maximale (tmax) est prolongé de 2 heures par rapport à la formulation en comprimés. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population a démontré qu'en conditions d'exposition à l'état d'équilibre simulées, la Cmax et l'ASC0-24h du pérampanel suspension buvable étaient bioéquivalentes à celles de la formulation en comprimés, tant après administration à jeun qu'avec un repas. Après administration avec un repas riche en graisses d'une dose unique de 12 mg de pérampanel suspension buvable, la Cmax et ASC0-inf étaient inférieures d'environ 22 % et 13 % respectivement par rapport à l'administration à jeun.
Distribution
Les données des études in vitro indiquent que la liaison du pérampanel aux protéines plasmatiques est d'environ 95%.
Les études in vitro montrent que le pérampanel n'est pas un substrat ni un inhibiteur significatif des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) 1, 2, 3 et 4, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1, 2 et 3 et des pompes d'efflux que sont la glycoprotéine P et la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Métabolisme
Le pérampanel est fortement métabolisé par oxydation primaire suivie d'une glucuroconjugaison. Le métabolisme du pérampanel est contrôlé en priorité par le CYP3A4 et/ou le CYP3A5, et pour une part plus faible par le CYP1A2 et le CYP2B6, sur la base de résultats d'études in vitro, dans lesquelles du CYP humain recombinant et des microsomes hépatiques humains étaient utilisés. Après l'administration de pérampanel radiomarqué, les métabolites du pérampanel n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma.
Élimination
Après l'administration d'une dose de pérampanel radiomarqué chez 8 volontaires sains âgés, 30% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 70% dans les fèces. Dans les urines et les fèces, la radioactivité retrouvée était essentiellement composée d'un mélange de métabolites oxydés et conjugués. Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données combinées de 19 études de phase I, la demi-vie t½ moyenne du pérampanel était de 105 heures. Lorsque le pérampanel a été administré en association avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, le t½ moyen a été de 25 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques du pérampanel après administration d'une dose unique de 1 mg ont été évalués chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et B, respectivement) en comparaison avec 12 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. La clairance apparente moyenne du pérampanel libre était de 188 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance légère contre 338 ml/min dans le groupe témoin et de 120 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance modérée contre 392 ml/min dans le groupe témoin. Le t½ a été plus long chez les sujets présentant une insuffisance légère (306 h contre 125 h) et chez les sujets présentant une insuffisance modérée (295 h contre 139 h) que chez les volontaires sains du groupe témoin.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du pérampanel n'a pas été évaluée de façon systématique chez les patients insuffisants rénaux. Le pérampanel est éliminé presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rapide des métabolites; les métabolites du pérampanel ne sont retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles ayant une clairance de la créatinine comprise entre 39 et 160 ml/min et qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlées contre placebo, la clairance du pérampanel n'a pas été influencée par la clairance de la créatinine.
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient du pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans le cadre d'une étude clinique contrôlée contre placebo, la clairance du pérampanel n'a pas été influencée par la clairance de la créatinine initiale.
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlées contre placebo, la clairance du pérampanel chez les femmes (0,5264 l/h) était plus faible de 18.5% que chez les hommes (0,646 l/h).
Patients âgés (65 ans et plus)
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients (âgés de 12 à 74 ans), présentant des crises d'épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (âgés de 12 à 58 ans) qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlées contre placebo, aucun effet significatif dû à l'âge sur la clairance du pérampanel n'a été observé. Une adaptation posologique n'est pas jugée nécessaire chez les patients âgés.
Patients pédiatriques
Une analyse pharmacocinétique de population sur des données combinées obtenues auprès d'enfants âgés de 4 à 11 ans, d'adolescents âgés de 12 ans ou plus et d'adultes a montré que la clairance du pérampanel augmentait avec l'augmentation du poids corporel. Par conséquent, il est nécessaire d'adapter la posologie chez les enfants âgés de 4 à 11 ans dont le poids corporel est < 30 kg (voir également «Posologie/mode d'emploi»).