Composition

Principes actifs
Levosimendanum.
Excipients
Povidonum K12, acidum citricum, ethanolum anhydricum 3.925 g/5 ml corresp. ethanolum 98 % v/v ad solutionem.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADHF), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Simdax ne doit être administré que par un médecin expérimenté dans l'utilisation de substances inotropes, le patient étant sous surveillance dans un service de soins intensifs. Compte tenu de la longue demi-vie des métabolites (actifs) du lévosimendan, une surveillance cardiovasculaire continue doit être assurée pendant au moins cinq jours après la fin de l'administration. Une surveillance étroite des paramètres rénaux et hépatiques s'impose également (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Posologie
Simdax est administré en perfusion continue unique sur 24 heures. La perfusion doit commencer par un débit de 0.1 microgramme de lévosimendan/kg de poids corporel/minute. En fonction de la réponse du patient, la dose pourra être ajustée à une dose minimale de 0.05 microgramme/kg/min ou à une dose maximale de 0.2 microgramme/kg/min. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques pivots, un bolus de 6–12 microgrammes/kg a été administré sur une durée de 10 minutes avant le début de la perfusion continue. On ne dispose toutefois pas de données comparatives indiquant que ce bolus présente des avantages cliniques par rapport à l'administration de Simdax sans bolus. Un bolus ne devrait par conséquent être administré qu'après une évaluation particulièrement rigoureuse du rapport bénéfice/risque et compte tenu de la situation individuelle du patient (cf. «Mises en garde et précautions»).
Simdax est à usage unique. L'administration répétée de Simdax au cours de la même hospitalisation est déconseillée.
Les données cliniques relatives à l'association de Simdax avec d'autres substances à effets hémodynamiques ou antiarythmiques sont insuffisantes (à l'exception des diurétiques) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Aucun signe de développement d'une tolérance ou d'effet rebond n'a été observé après la fin de la perfusion de Simdax.
Après la fin d'une perfusion de 24 heures, les effets hémodynamiques peuvent être détectés pendant env. 10 jours (cf. «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (TeFG 60–90 ml/min). L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (≥75 ans)
Environ n = 300 patients de ≥75 ans ont été traités par Simdax dans le cadre des études cliniques pertinentes (REVIVE, SURVIVE). La dose d'exposition correspondait en moyenne à celle utilisée chez des patients plus jeunes. L'efficacité clinique mesurée dans les études était à peu près comparable chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Les patients âgés traités par lévosimendan présentaient dans l'ensemble un risque plus important d'effets indésirables dose-limitants, ainsi qu'un risque de mortalité accru (par rapport à un traitement par placebo). Le risque d'ischémies myocardiques et d'arythmies supraventriculaires était augmenté. Dans cette population de patients, Simdax doit être utilisé avec prudence et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.
Enfants et adolescents
Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
La perfusion ne doit être administrée que par voie intraveineuse (soit par une voie périphérique ou centrale).
Le tableau ci-dessous indique les débits de perfusion détaillés pour la dose initiale et la dose d'entretien d'une préparation de 0.05 mg/ml de perfusion Simdax:
Tableau 1

Contre-indications

·Hypersensibilité au lévosimendan ou à l'un des autres composants;
·Hypotension (pression artérielle systolique < 100 mmHg et/ou diastolique < 60 mmHg);
·Tachycardie prolongée (fréquence cardiaque > 130/min)/tachyarythmie;
·Insuffisance rénale modérée et sévère (TeFG < 60 ml/min);
·Insuffisance hépatique modérée et sévère;
·Obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire et/ou à l'éjection ventriculaire;
·Antécédents de torsades de pointes;
·Troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs et/ou allongement de l'intervalle QTc;
·Ischémie myocardique aiguë, angine de poitrine persistante;
·Anémie (Hb < 80 g/l);
·Infarctus du myocarde ou AVC récents.

Mises en garde et précautions

Effets hémodynamiques du lévosimendan
L'administration de lévosimendan entraîne notamment une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique (en moyenne d'env. 5–6 mmHg) et une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne d'env. 8/min). L'effet sur la baisse de la pression artérielle devrait être maximal après env. 2 jours suivant le début de la perfusion et l'effet sur l'augmentation de la fréquence cardiaque après env. 5 jours. Les effets hémodynamiques peuvent encore être mis en évidence 10 jours après le début de la perfusion. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. «Contre-indications»). Le risque de mortalité est accru chez les patients hypotendus traités par lévosimendan.
Troubles du rythme cardiaque sous lévosimendan
Par rapport au placebo, l'administration de lévosimendan est associé à un risque plus important de survenue de troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs, susceptibles de survenir en moyenne environ 5 jours après l'administration. Les patients traités par lévosimendan doivent, au moins pendant cette période, être surveillés en continu dans un service de soins intensifs. Il faut ensuite évaluer minutieusement si la poursuite d'une surveillance cardiovasculaire continue est indiquée.
On ne dispose d'aucune donnée relative au lévosimendan issue d'une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (thorough-QT study). Les données ECG issues des études cliniques pivots (REVIVE II et SURVIVE) ne mettent en évidence aucune preuve concluante d'un effet d'allongement de l'intervalle QT par le lévosimendan.
L'administration de lévosimendan est contre-indiquée en présence (antécédents) d'importants troubles du rythme cardiaque ou d'un allongement important préexistant du QTc.
Troubles électrolytiques sous lévosimendan
L'administration de lévosimendan augmente le risque de développement d'une hypokaliémie. Les patients avec une hypokaliémie, traités par lévosimendan, ont présenté un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc. C'est pourquoi il convient de corriger une hypokaliémie avant toute administration de lévosimendan et de contrôler régulièrement les taux de potassium pendant/après l'administration de lévosimendan.
Hypovolémie
Il convient de corriger une hypovolémie existante avant de commencer l'administration de lévosimendan.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère.
Insuffisance rénale
Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance rénale légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère.
Anémie
Une baisse des taux d'hémoglobine et d'hématocrite peut survenir pendant le traitement par lévosimendan. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire ischémique et d'une anémie concomitante. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients avec un taux initial d'Hb < 80 g/l.
Métabolites actifs du lévosimendan, état d'acétylation (cf. «Pharmacocinétique»)
État des données limité
L'administration de lévosimendan a fait l'objet d'études cliniques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère décompensée aiguë. Concernant les situations suivantes, les données existantes sont insuffisantes (cf. aussi «Contre-indications»): insuffisance cardiaque en cas de choc cardiogénique, infarctus du ventricule droit, en phase postopératoire, d'origine infectieuse, avant une transplantation cardiaque programmée, ainsi qu'en cas d'obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire ou à l'éjection ventriculaire (par exemple, cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique, malformations importantes des valves cardiaques, rupture myocardique, tamponnade péricardique).
Les données cliniques relatives à l'association de lévosimendan avec d'autres substances à effets hémodynamiques ou antiarythmiques sont insuffisantes (cf. «Interactions»).
Observations précliniques
Chez des rates, l'administration de lévosimendan avant et pendant le début de la gestation a diminué la fertilité et a eu un effet toxique sur le développement (cf. «Données précliniques»).
Enfants et adolescents
L'expérience étant très limitée dans cette tranche d'âge, Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 % v/v ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.

Interactions

Bêtabloquants
Des analyses en sous-groupes de l'étude LIDO suggèrent que Simdax peut être administré en même temps que des bêtabloquants sans perdre de son efficacité. Contrairement à l'utilisation de la dobutamine, les effets hémodynamiques sur la capacité d'éjection et la pression capillaire pulmonaire (ou wedge) chez des patients traités par lévosimendan n'étaient pas affaiblis sous bêtabloquants.
Digoxine
Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique entre le lévosimendan en i. v. et la digoxine. En cas d'administration orale de lévosimendan (1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines) à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, l'AUC de la digoxine était toutefois réduite d'env. 15 %.
Mononitrate d'isosorbide
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de mononitrate d'isosorbide (20 mg sous forme de dose orale unique) et de lévosimendan (une dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée totale de 2 heures) a entraîné un renforcement significatif de l'effet hypotonique orthostatique.
Warfarine
Une dose orale unique de warfarine (25 mg) administrée à des volontaires sains n'a pas entraîné de modification de la pharmacocinétique du lévosimendan administré par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 9 jours). Bien que le volume de distribution de la warfarine ait été augmenté et la demi-vie d'élimination ait été raccourcie, aucune potentialisation ni aucun affaiblissement de l'effet anticoagulant de la warfarine n'a été observé lors de l'administration concomitante de lévosimendan.
Félodipine
Dans le cadre d'une étude croisée, contrôlée contre placebo, avec administration de lévosimendan par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 7–10 jours) à des patients souffrant de coronaropathies, l'administration concomitante de félodipine (5 mg par jour) n'a pas influencé la pharmacocinétique du lévosimendan. De plus, aucune interaction hémodynamique cliniquement significative n'a été observée.
Captopril
L'administration concomitante de captopril (jusqu'à 50 mg deux fois par jour pendant 2 semaines) n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'une dose i. v. unique de lévosimendan (1 mg ou 2 mg, administrés sur une durée de 10 minutes) chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, aucune interaction hémodynamique n'a été observée.
Itraconazole
Une dose orale unique de lévosimendan (2 mg) a été administrée à des volontaires sains recevant 200 mg d'itraconazole par voie orale une fois par jour pendant 5 jours dans le cadre d'une étude croisée. Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du lévosimendan n'a été observé. Lors de l'utilisation concomitante, une baisse un peu plus importante de la pression artérielle systolique a été enregistrée (9 mmHg contre 3 mmHg, p < 0.05), mais aucune interaction hémodynamique n'a par ailleurs été observée.
On manque d'études ayant expressément porté sur les interactions avec certaines substances vasoactives (inotropes i. v., p.ex. dobutamine, milrinone; vasodilatateurs i. v., p.ex. nitroglycérine, nitroprusside, nésiritide) utilisées en cas d'insuffisance cardiaque aiguë. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax en association à de telles substances, car il existe un risque potentiellement accru d'hypotension et de tachycardie.
La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables.
Lopéramide, pioglitazone, répaglinide et enzalutamide
Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro, de sorte qu'il ne peut être exclu que le lévosimendan renforce éventuellement l'exposition à des médicaments administrés simultanément et principalement métabolisés par le CYP2C8. Il convient si possible d'éviter l'administration simultanée du lévosimendan avec des substrats sensibles du CYP2C8 comme le lopéramide, la pioglitazone, le répaglinide et l'enzalutamide.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose d'aucune expérience relative à l'utilisation du lévosimendan pendant la grossesse. Des études de toxicité de reproduction menées chez l'animal ont mis en évidence des effets défavorables (cf. «Données précliniques»). Le lévosimendan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Les informations concernant l'utilisation après commercialisation chez les femmes allaitantes indiquent que les métabolites actifs du lévosimendan OR-1896 et OR-1855 sont excrétés dans le lait maternel. Ceux-ci ont été détectés dans le lait au moins 14 jours après le début de la perfusion de 24 heures de lévosimendan. Les femmes recevant du lévosimendan ne doivent pas allaiter afin d'éviter d'éventuels effets indésirables cardiovasculaires chez le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu des effets indésirables éventuels (vertiges, céphalées, nausées), Simdax a une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur insuffisance cardiaque aiguë décompensée (ADHF) (programme REVIVE), env. 95 % des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des effets indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), 80 % des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18 % des patients, des effets indésirables ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
La liste ci-dessous contient les fréquences des effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO (1'106 patients traités par le lévosimendan).
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie (10 %).
Affections psychiatriques
Fréquents: confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (16 %).
Fréquents: vertiges.
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardie ventriculaire (12 %).
Fréquents: ischémie myocardique¹, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.
Fréquence inconnue: fibrillation ventriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension (26 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (10 %).
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Occasionnels: ecchymose.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: insuffisance rénale (10 %).
Investigations
Occasionnels: baisse des taux d'hémoglobine.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Ischémiques myocardiques
1 Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de > 75 ans, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11.9 % contre 8.4 % dans le groupe placebo).
Hypotension/Tachycardie
L'administration de lévosimendan provoque une baisse de la pression artérielle et une accélération de la fréquence cardiaque. L'utilisation de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. «Contre-indications»).
Troubles du rythme cardiaque
Par rapport au placebo, le lévosimendan comporte un risque accru de troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs, en particulier d'arythmies auriculaires.
Hypokaliémie
Le risque d'hypokaliémie est majoré lors de l'utilisation de lévosimendan. Toute hypokaliémie doit être corrigée avant et pendant l'administration de lévosimendan.
Effets indésirables tirés d'études cliniques et survenus chez des patients ayant subi des interventions de chirurgie cardiaque:
Dans les études LICORN et LEVO-CTS menées auprès de patients devant se soumettre à une mesure de chirurgie cardiaque, l'hypotension, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés et ont été décrits comme «très fréquents».
LEVO-CTS
L'hypotension observée atteignait 36% au sein du groupe traité par lévosimendan et 33% au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 38% au sein du groupe traité par lévosimendan et de 33% au sein du groupe placebo, tandis que la tachycardie ventriculaire ou la fibrillation ventriculaire s'élevaient à 11% au sein du groupe traité par lévosimendan et 10% au sein du groupe placebo.
LICORN
L'hypotension observée atteignait 57% au sein du groupe traité par lévosimendan et 48% au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 50% au sein du groupe traité par lévosimendan et de 40% au sein du groupe placebo, la tachycardie ventriculaire s'élevait à 12% au sein du groupe traité par lévosimendan et à 11% au sein du groupe placebo, tandis que la fibrillation ventriculaire atteignait 14% au sein du groupe traité par lévosimendan et 16% au sein du groupe placebo.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Après la commercialisation, des cas de survenue de fibrillations ventriculaires ont été rapportés chez des patients ayant reçu Simdax.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de Simdax entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des métabolites actifs, ce qui peut donner lieu à un effet hémodynamique plus marqué et prolongé, nécessitant un allongement correspondant de la période d'observation.
Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse. Les métabolites actifs du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, sont faiblement dialysables (cf. «Pharmacocinétique»).
Signes et symptômes
Une hypotension, une accélération des battements cardiaques, ainsi que des arythmies sont les symptômes attendus ou probables d'un surdosage.
Traitement
Dans l'éventualité d'un surdosage de Simdax, une surveillance ECG continue, ainsi que des mesures répétées des électrolytes sériques et une surveillance hémodynamique invasive s'imposent. Des mesures générales et spécifiques pour assurer les fonctions vitales du patient peuvent s'avérer nécessaires.

Propriétés/Effets

Code ATC
C01CX08
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Le lévosimendan augmente la sensibilité au calcium des protéines contractiles par liaison calcium-dépendante à la troponine C cardiaque. Le lévosimendan augmente ainsi la force contractile du myocarde sans altérer la relaxation ventriculaire. Il ouvre également les canaux potassiques sensibles à l'ATP dans le muscle lisse vasculaire, induisant une réduction de la résistance vasculaire systémique et artérielle coronaire. In vitro, le lévosimendan est en outre un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, l'action inotrope positive et vasodilatatrice du lévosimendan induit une augmentation de la force contractile et une réduction de la précharge et de la postcharge sans impact négatif sur la fonction diastolique.
Certains éléments indiquent que le lévosimendan n'agit pas spécifiquement sur les muscles cardiaque et vasculaires, mais également sur le diaphragme. On ignore toutefois la pertinence clinique de cet éventuel effet. In vitro, le lévosimendan est aussi un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III et ouvre, in vitro et in vivo, les canaux potassiques sensibles à l'ATP dans les mitochondries cardiaques.
Des études hémodynamiques ont mis en évidence un effet dose-dépendant du lévosimendan après administration intraveineuse. Le lévosimendan a augmenté la capacité d'éjection, le volume systolique, la fraction d'éjection et la fréquence cardiaque. Le lévosimendan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique, la pression artérielle pulmonaire d'occlusion, la pression auriculaire droite et la résistance vasculaire périphérique. Les améliorations hémodynamiques sont atteintes sans augmentation significative de la consommation d'oxygène.
La courbe dose-réponse des effets pharmacodynamiques du lévosimendan suit une cinétique de saturation.
Efficacité clinique
Etudes cliniques associées à l'insuffisance cardiaque aiguë
Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
Programme REVIVE
REVIVE I
Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant n = 100 patients souffrant d'ADHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
REVIVE II
Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
Le résultat du critère d'évaluation principal était statistiquement significatif (p = 0.015) en faveur du lévosimendan; l'état clinique s'était amélioré chez plus de patients et s'était détérioré chez moins de patients.

Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 6 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation au cours des 14 premiers jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport au placebo. Par rapport au groupe placebo, la mortalité globale au cours des 90 premiers jours était numériquement plus élevée dans le groupe lévosimendan (15 % versus 12 %, ns). Les résultats d'une analyse post hoc ont montré qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg avant le début du traitement augmentaient le risque de mortalité.
La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: hypotension (50 % versus 36 %); céphalées (30 % versus 15 %); tachycardie ventriculaire (25 % versus 17 %); fibrillation auriculaire (9 % versus 2 %); extrasystoles ventriculaires (8 % versus 2 %).
SURVIVE
Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
Concernant la mortalité globale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le lévosimendan et la dobutamine au cours de la période de 180 jours (26.1 % vs 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, IC à 95 %: de 0.74 à 1.13; p = 0.401).
Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 24 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation dans le cadre des 180 jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport à la dobutamine.
La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: fibrillation auriculaire (9 % versus 6 %); hypokaliémie (9 % versus 6 %); céphalées (8 % versus 5 %); agitation (1 % versus 0 %). La survenue d'une insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe sous dobutamine (17 % versus 12 %).
LIDO
Cette étude en double aveugle comparant le lévosimendan à la dobutamine a inclus 203 patients qui avaient été hospitalisés en raison d'une insuffisance cardiaque à bas débit («low-output») et qui nécessitaient une surveillance hémodynamique invasive, ainsi qu'un traitement par inotropes intraveineux.
Le lévosimendan a été administré sous forme d'une dose initiale de 24 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.1–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée en perfusion continue à une dose de 5–10 microgrammes/kg/min pendant 24 heures. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique < 85 mmHg ou fréquence cardiaque > 120 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; douleurs thoraciques; tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire persistante au cours des 2 dernières semaines; bloc AV de deuxième ou troisième degré; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); insuffisance hépatique; tamponnade cardiaque; syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc septique; vasodilatateurs ou inotropes intraveineux au moment de la randomisation. L'index cardiaque moyen des patients recrutés était de 1.9 ml/min/m2 et la pression capillaire pulmonaire moyenne (wedge) de 25 mmHg.
Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la capacité d'éjection de ≥30 % et la baisse concomitante de la pression capillaire pulmonaire (wedge) de ≥25 % après 24 heures. Ce résultat a été atteint chez 28 % des patients traités par le lévosimendan et chez 15 % des patients traités par la dobutamine (p = 0.025).
Concernant les critères d'évaluation secondaires, un effet bénéfique significativement plus important sur plusieurs variables hémodynamiques (capacité d'éjection, pression capillaire pulmonaire [wedge], pression artérielle pulmonaire diastolique) a été observé sous lévosimendan après 24 heures. La mortalité à 1 mois était de 8 % contre 17 % en faveur du lévosimendan (Hazard Ratio 0.43 [IC à 95 % 0.18–1.00]; p = 0.049). Aucune différence significative n'a été observée quant à l'amélioration des symptômes.
La fréquence de survenue d'une angine de poitrine, de douleurs thoraciques ou d'ischémie myocardique était significativement plus élevée dans le groupe sous dobutamine (7 % versus 0 %).
Etudes cliniques en chirurgie cardiaque
Les résultats de deux des plus importantes études contrôlées contre placebo ne soutiennent pas l'administration du lévosimendan dans la chirurgie cardiaque et sont décrits ci-après.
LEVO-CTS
Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0,2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0,1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35%. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
L'administration prophylactique du lévosimendan ne s'est pas traduite par une réduction du taux du critère d'évaluation combiné à court terme composé du décès, de la substitution rénale, de l'infarctus du myocarde peropératoire ou du recours à un système d'assistance cardiaque mécanique par rapport au placebo. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
LICORN
Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40% et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0,1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40% et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.

Pharmacocinétique

Absorption
Aucune information.
Distribution
Le volume de distribution du lévosimendan (Vss) est d'environ 0.2 l/kg. Le lévosimendan se lie à 97–98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
La liaison des métabolites du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux protéines plasmatiques est plus faible (environ 40 %). Le Vss du métabolite OR-1896 était d'environ 1.5 l/kg.
Métabolisme
Le lévosimendan est entièrement métabolisé. La majeure partie des métabolites est formée de manière glutathion-dépendante. Seules des quantités négligeables de la molécule mère inchangée sont excrétées dans les urines et les fèces.
Environ 5 % du lévosimendan administré sont convertis en métabolites (actifs) par N-acétylation, en OR-1855 (dont on suppose qu'il est formé dans le tractus intestinal) puis en OR-1896. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés de manière glutathion-indépendante et sont dans un rapport d'équilibre via l'activité de la N-acétyltransférase. Le niveau d'acétylation est génétiquement déterminé par le gène NAT2. En raison du polymorphisme NAT2 fréquent, l'acétylation peut être rapide (acétyleurs rapides, prédominance de OR-1896) ou lente (acétyleurs lents, prédominance de OR-1855). Dans les populations caucasiennes, le pourcentage d'acétyleurs rapides se situe entre 40 et 70 %.
En raison de données en partie contradictoires, une influence du statut d'acétylation sur la pharmacodynamique du lévosimendan ne peut pas être totalement exclue.
Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C8 ou CYP2C9. Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro (voir «Interactions»).
Les résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'homme menées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole, ont confirmé l'absence d'effets inhibiteurs du lévosimendan sur le CYP3A4 ou le CYP2C9; le métabolisme du lévosimendan n'est pas non plus altéré par des inhibiteurs du CYP3A.
Élimination
La clairance du lévosimendan est d'environ 3.0 ml/min/kg et la demi-vie d'environ 1 heure. 54 % de la dose sont excrétés sous forme métabolisée dans les urines et 44 % dans les fèces. Env. 98 % de la dose sont excrétés en l'espace de 14 jours. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés et éliminés lentement. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 heures. Les demi-vies des métabolites sont d'environ 75 à 80 heures. Seules des traces de lévosimendan et des métabolites OR-1855 et OR-1896 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines ou dans les fèces.
Linéarité de dose
La linéarité de dose du lévosimendan a été étudiée dans une fourchette de doses comprises entre 0.2 mg et 5 mg, administrées sous forme de perfusion de courte durée à des volontaires sains et à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Une augmentation linéaire de l'AUC et de la Cmax a été observée dans cette fourchette. Aucune linéarité de dose n'a pu être constatée lors de l'administration de lévosimendan sur 24 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance hépatique ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child B) imputable à l'alcool par comparaison avec n = 13 volontaires présentant un foie sain. Les patients ne souffraient pas d'insuffisance cardiaque connue. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min).
L'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan.
On a observé des modifications cinétiques plus évidentes surtout concernant la demi-vie d'élimination des métabolites actifs OR-1855 et OR-1896 (augmentation d'un facteur 1.4 environ chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique).
Troubles de la fonction rénale
Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance rénale ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée (TeFG moyen de 22 ml/min) et chez n = 13 patients dialysés. Aucun de ces patients ne présentait d'insuffisance cardiaque connue. Cette étude ne comportait aucun sujet de comparaison présentant des reins sains. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min). Ni l'insuffisance rénale ni la dialyse (par comparaison avec des sujets présentant des reins sains issus d'une autre étude) n'ont eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan. La seule exception est l'augmentation du volume de distribution d'un facteur 2.6. Des modifications cinétiques évidentes ont été observées pour les métabolites actifs OR-1855 et OR-1896. Par rapport à des volontaires sains, l'AUC des métabolites était environ deux fois plus élevée (180–270 %) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou chez les patients dialysés. On ne dispose d'aucune donnée PC relative à des modifications survenant à d'autres stades de l'insuffisance rénale.
Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse, les métabolites OR-1855 et OR-1896 peuvent être éliminés par dialyse, mais la clairance de dialyse est toutefois très faible (env. 8–23 ml/min).
Patients âgés
Un modèle de cinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence importante de l'âge sur la pharmacocinétique du lévosimendan.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité
Le lévosimendan ne s'est pas révélé mutagène in vivo, mais a présenté un effet clastogène in vitro dans deux tests de mutagénicité sur des cellules de mammifères. L'effet d'altération chromosomique est apparu à des concentrations in vitro très élevées.
Aucune étude sur le potentiel carcinogène n'a été menée.
Toxicité sur la reproduction
Lors de l'administration avant et au début de la gestation, le lévosimendan a diminué la fécondité (réduction du nombre de corps jaunes et des implantations) et a montré une toxicité sur le développement (réduction du nombre de petits par portée et augmentation du nombre de résorptions précoces et de pertes post-implantatoires) chez les rates. Ces effets ont été observés à des concentrations qui correspondent à une exposition clinique.
Dans les expérimentations animales, le lévosimendan n'était pas tératogène, mais a toutefois entraîné une diminution générale de l'ossification chez les fœtus de rats et de lapins, avec un développement anormal de l'os supraoccipital chez le lapin. Ces effets ont été observés à des concentrations qui correspondent à une exposition clinique.
Dans les expérimentations animales, le lévosimendan a été détecté dans le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments ou solvants mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Tenir hors de portée des enfants.
La couleur du concentré peut virer à l'orange pendant le stockage, mais sans pour autant entraîner de perte d'efficacité, et le produit peut être utilisé jusqu'à la date de péremption indiquée avec «EXP» s'il est conservé dans des conditions conformes.
Remarques concernant la manipulation
Simdax, solution à diluer pour perfusion, est à usage unique. Comme c'est le cas pour tous les médicaments à usage parentéral, la solution diluée doit faire l'objet d'un examen visuel avant administration pour vérifier qu'elle ne contient pas de précipité et qu'elle n'a pas changé de couleur.
Simdax 2.5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué à une concentration supérieure à 0.05 mg/ml comme indiqué ci-dessous, sinon une opalescence et une précipitation peuvent apparaître.
Pour la préparation d'une solution pour perfusion avec 0.05 mg/ml de lévosimendan, mélanger 5 ml de concentré Simdax avec 250 ml d'une solution de glucose à 5 % (solution de dextrose) ou avec 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9 % (solution saline).
Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Simdax dans des systèmes de tubulures intraveineuses reliés entre eux (raccord en Y) sur une durée de 2 heures:
·Furosémide 10 mg/ml;
·Digoxine 0.25 mg/ml;
·Trinitrine 0.1 mg/ml.

Numéro d’autorisation

62463 (Swissmedic).

Présentation

Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A].

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Juin 2022.