Pharmacocinétique

Absorption
Aucune information.
Distribution
Le volume de distribution du lévosimendan (Vss) est d'environ 0.2 l/kg. Le lévosimendan se lie à 97–98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
La liaison des métabolites du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux protéines plasmatiques est plus faible (environ 40 %). Le Vss du métabolite OR-1896 était d'environ 1.5 l/kg.
Métabolisme
Le lévosimendan est entièrement métabolisé. La majeure partie des métabolites est formée de manière glutathion-dépendante. Seules des quantités négligeables de la molécule mère inchangée sont excrétées dans les urines et les fèces.
Environ 5 % du lévosimendan administré sont convertis en métabolites (actifs) par N-acétylation, en OR-1855 (dont on suppose qu'il est formé dans le tractus intestinal) puis en OR-1896. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés de manière glutathion-indépendante et sont dans un rapport d'équilibre via l'activité de la N-acétyltransférase. Le niveau d'acétylation est génétiquement déterminé par le gène NAT2. En raison du polymorphisme NAT2 fréquent, l'acétylation peut être rapide (acétyleurs rapides, prédominance de OR-1896) ou lente (acétyleurs lents, prédominance de OR-1855). Dans les populations caucasiennes, le pourcentage d'acétyleurs rapides se situe entre 40 et 70 %.
En raison de données en partie contradictoires, une influence du statut d'acétylation sur la pharmacodynamique du lévosimendan ne peut pas être totalement exclue.
Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C8 ou CYP2C9. Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro (voir «Interactions»).
Les résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'homme menées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole, ont confirmé l'absence d'effets inhibiteurs du lévosimendan sur le CYP3A4 ou le CYP2C9; le métabolisme du lévosimendan n'est pas non plus altéré par des inhibiteurs du CYP3A.
Élimination
La clairance du lévosimendan est d'environ 3.0 ml/min/kg et la demi-vie d'environ 1 heure. 54 % de la dose sont excrétés sous forme métabolisée dans les urines et 44 % dans les fèces. Env. 98 % de la dose sont excrétés en l'espace de 14 jours. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés et éliminés lentement. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 heures. Les demi-vies des métabolites sont d'environ 75 à 80 heures. Seules des traces de lévosimendan et des métabolites OR-1855 et OR-1896 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines ou dans les fèces.
Linéarité de dose
La linéarité de dose du lévosimendan a été étudiée dans une fourchette de doses comprises entre 0.2 mg et 5 mg, administrées sous forme de perfusion de courte durée à des volontaires sains et à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Une augmentation linéaire de l'AUC et de la Cmax a été observée dans cette fourchette. Aucune linéarité de dose n'a pu être constatée lors de l'administration de lévosimendan sur 24 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance hépatique ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child B) imputable à l'alcool par comparaison avec n = 13 volontaires présentant un foie sain. Les patients ne souffraient pas d'insuffisance cardiaque connue. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min).
L'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan.
On a observé des modifications cinétiques plus évidentes surtout concernant la demi-vie d'élimination des métabolites actifs OR-1855 et OR-1896 (augmentation d'un facteur 1.4 environ chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique).
Troubles de la fonction rénale
Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance rénale ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée (TeFG moyen de 22 ml/min) et chez n = 13 patients dialysés. Aucun de ces patients ne présentait d'insuffisance cardiaque connue. Cette étude ne comportait aucun sujet de comparaison présentant des reins sains. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min). Ni l'insuffisance rénale ni la dialyse (par comparaison avec des sujets présentant des reins sains issus d'une autre étude) n'ont eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan. La seule exception est l'augmentation du volume de distribution d'un facteur 2.6. Des modifications cinétiques évidentes ont été observées pour les métabolites actifs OR-1855 et OR-1896. Par rapport à des volontaires sains, l'AUC des métabolites était environ deux fois plus élevée (180–270 %) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou chez les patients dialysés. On ne dispose d'aucune donnée PC relative à des modifications survenant à d'autres stades de l'insuffisance rénale.
Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse, les métabolites OR-1855 et OR-1896 peuvent être éliminés par dialyse, mais la clairance de dialyse est toutefois très faible (env. 8–23 ml/min).
Patients âgés
Un modèle de cinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence importante de l'âge sur la pharmacocinétique du lévosimendan.